斯坦福大学的研究人员解开了“化学大脑”之谜

在突破性的发现中，著名的圣路易斯大学疼痛研究人员Daniela Salvemini博士和她的团队发现了化疗药物导致这些缺陷时发生的一些分子事件。更有希望的是，他们发现一种已获FDA批准的用于治疗多发性硬化症的药物似乎也能减少化疗相关的认知障碍(CRCI)。

　　

   

   

著名的圣路易斯大学疼痛研究专家Daniela Salvemini博士和她的团队。

尽管化疗可以挽救生命，但癌症治疗往往会让患者遭受副作用的折磨，包括处理速度、记忆、执行功能和注意力方面的认知障碍。这些被称为“化疗大脑”的挥之不去的症状会在患者完成癌症治疗后很长一段时间内极大地影响他们的生活质量。

目前，还没有FDA批准的药物来缓解这些缺陷。

有突破性的发现，著名的圣路易斯大学疼痛研究员Daniela Salvemini博士她的团队已经发现了化疗药物导致这些缺陷时发生的一些分子事件。更有希望的是，他们发现一种已获FDA批准的用于治疗多发性硬化症的药物似乎也能减少化疗相关的认知障碍(CRCI)。

日益增长的需要  

美国国家癌症研究所(NCI)预计癌症存活率将达到21。到2029年将达到700万。随着生存期的进展，需要解决化疗的严重，长期的神经毒性副作用正在增加。

CRCI是化疗的一种主要神经毒性副作用，影响50%以上的患者使用广泛使用的化疗药物，包括紫杉醇等紫杉烷类药物和以铂为基础的药物，如顺铂。这些药物被广泛用于多种癌症的标准治疗，包括头颈部、睾丸、结肠、乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。

通过神经心理学测试评估，高达75%的接受化疗的神经系统以外的癌症患者报告有认知缺陷。

Salvemini是William Beaumont药理学和生理学教授，也是圣路易斯大学系主任，他说CRCI深刻地影响了患者的生活质量。

“由于CRCI的多因素起源，我们目前对CRCI潜在机制及其对认知的影响的理解是有限的，”Salvemini说。“更好地理解这些机制对于开发新疗法和提高幸存者的生活质量至关重要。”

新发现  

在她的最新论文，Salvemini和她的团队提出了第一个证据，表明化疗改变了大脑中与认知功能相关的关键区域中一种名为鞘脂代谢的重要细胞通路。Salvemini注意到，在中枢神经系统中，Cisplatin通过激活星形胶质细胞上的S1P受体亚型1 (S1PR1)以及S1PR1驱动的线粒体功能障碍和神经炎症过程，提高了强有力的信号分子sphingosine-1-磷酸(S1P)的水平，从而促进了CRCI的发展。她说，从机制上说，研究小组揭示了顺铂诱导的S1P形成是由toll样受体4介导的。

他们的发现填补了对CRCI分子机制的理解的空白，并确定了一个新的靶向，用于功能性S1PR1拮抗剂的治疗干预。重要的是，S1PR1拮抗剂不会像它们和其他在之前的研究中显示的那样干扰化疗的疗效，还可以阻断肿瘤细胞的生长、炎症和转移。

Salvemini说:“我们的发现非常有趣，因为两种功能性S1PR1拮抗剂已经被FDA批准用于治疗多发性硬化症。重新利用这些药物来预防CRCI将是癌症治疗中提高患者生活质量的一个突破性转变。”

在之前的研究中，Salvemini开创了治疗神经性疼痛的研究，可能为无效的类固醇和成瘾性阿片类药物提供第一个替代方案。Salvemini实验室的工作证实，中枢神经系统对化疗的反应中S1PR1信号的改变也有助于化疗诱导的神经性疼痛，这是癌症治疗的另一种中枢神经毒性。这项工作推动了两项正在进行的NCI临床试验，以测试吉列亚(Gilenya)的潜在用途，这是一种被批准用于治疗多发性硬化症的药物，用于预防紫杉醇治疗的乳腺癌患者的神经性疼痛。

Salvemini说:“我们的工作非常具有转译性。我们试图在分子水平上理解其机制，确定靶标，与我们的化学家合作，制造针对特定途径的新药物，测试它，然后采取必要的步骤沿着这种化合物移动，直到它可以用于临床试验研究。”

Sphingosine-1-phosphate receptor 1 activation in the central nervous system drives cisplatin-induced cognitive impairment