BCL-2家族抑制剂的增效作用有助于选择性清除衰老细胞

“我们探索了联合治疗BCL-2和MCL-1抗凋亡因子对人类细胞的影响。”

　　

   

   

实验设置方案及数据分析

一篇新的研究论文发表在《Aging》上，细胞衰老是一种复杂的细胞对压力的反应，其特征是细胞周期进程的停止，是导致衰老的一个因素。随着年龄的增长，衰老细胞在组织中的积累参与了几种人类年龄相关疾病的发病机制。

特异性的衰老分泌组、衰老细胞对凋亡刺激的抵抗以及免疫系统反应的缺乏都是衰老细胞在组织中积累及其不利影响的原因。通过BCL-2蛋白家族抑制剂在衰老细胞中增强对抗凋亡机制的抑制，代表了从组织中消除衰老细胞的一种有希望的方法。

“在这项研究中，以降低毒性和潜在的抗衰老BCL-2抑制剂单药治疗的起始耐药为目标，我们探索了涵盖人类细胞中BCL-2和MCL-1抗凋亡因子的联合治疗的效果。”

来自捷克科学院和丹麦癌症协会研究中心的研究人员David Rysanek、Pavla Vasicova、Jayaprakash Narayana Kolla、David Sedlak、Ladislav Andera、Jiri Bartek和Zdenek Hodny旨在探索抗凋亡BCL-2家族靶向化合物的协同和选择性衰老作用，特别是BH3模拟物。

“利用人类非转化细胞RPE-1、BJ和MRC-5带来的电离辐射、致癌基因、药物诱导和复制性衰老，我们发现了MCL-1选择性抑制剂与其他BH3模拟物相结合的协同作用。”

为了揭示这种协同作用的机制，该团队发现，与未处理的对照细胞相比，对单独应用ABT-737/ABT-263、MIK665、ABT-199和S63845 BCL-2家族抑制剂具有抗性的存活细胞亚群显示出较高的MCL-1水平，这表明存在表达高MCL-1水平的细胞亚群，因此，在原始衰老细胞群中对BCL-2抑制剂具有抗性。

总的来说，研究人员发现，联合使用BCL-2抑制剂有利于消除衰老细胞，因此，与单药治疗相比，可以使用更低、潜在毒性更小的药物剂量，从而克服衰老细胞亚群对单药治疗的耐药性。

“总之，我们提出，非MCL-1 BCL-2家族抑制剂(如已知的senolytics ABT-263)的选择性senolytic效应可以通过与选择性MCL-1抑制剂一起治疗来增强。”

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BCL-2家族抑制剂的协同作用有助于选择性清除衰老细胞