亨廷顿舞蹈病中神经元丢失与神经胶质转录因子缺乏相关

在亨廷顿舞蹈病(HD)的两个独立动物模型中，科学家已经确定了神经胶质细胞中转录因子的表达和髓磷脂的保留之间的因果关系。这一发现提供了一种机制，可用于开发新的神经胶质疗法，以治疗致命的神经疾病患者。直到最近，HD一直被认为是一种神经元疾病，因为神经元死亡与临床表现有关。

　　

医学博士Steven Goldman是这项研究的资深作者。(URMC)

罗彻斯特大学医学中心(URMC)的科学家们对亨廷顿舞蹈病的小鼠模型进行了一项机制研究，加强了针对神经胶质支持细胞的治疗的潜力，这些细胞对神经元健康和大脑功能至关重要。髓鞘包裹的神经元投影构成了大脑的外层白质。被称为“少突胶质细胞”的神经胶质细胞产生这种髓磷脂。少突胶质细胞分化成成熟髓磷脂的缺陷会导致致命的遗传性白质紊乱，即亨廷顿病。

然而，长期以来，亨廷顿舞蹈病一直被认为是一种神经元疾病，因为脱髓鞘导致中等棘运动神经元死亡，最终导致疾病的临床进展特征:不自主运动、运动协调受损、认知能力下降、抑郁和精神病。

这项由神经学家Steven Goldman，医学博士，博士领导的新研究发表在《细胞报告》杂志上，进一步研究了少突胶质细胞祖细胞(OPC)缺陷在成年动物亨廷顿病模型中髓磷脂维持中的作用(“在亨廷顿病小鼠中tcf7l1反应性自稳态和代偿性重鞘化的抑制”)。OPCs源源不断地为大脑提供少突胶质细胞，从而刷新神经元上的髓磷脂绝缘。

Abdellatif Benraiss博士是这项研究的主要作者。(URMC)

“亨廷顿舞蹈症是一种影响神经元和支持细胞的复杂疾病。打个比方，不仅病人是病人，医生和护士也是病人，”第一作者Abdellatif Benraiss博士说，他是URMC神经学研究副教授。“虽然神经元的丧失会导致疾病的症状和最终致命的本质，但逆转神经胶质功能障碍可能会让我们有机会在疾病的早期进行干预，更长时间地保持神经元健康，减缓疾病的进展。”

戈德曼的实验室先前在亨廷顿氏舞蹈病模型中发现了两组胶质星形胶质细胞和少突胶质细胞的功能障碍。在目前的研究中，研究人员观察了两种亨廷顿病动物模型r6 /2和zQ175小鼠。与对照组相比，两种模型小鼠均表现出渐进性的、与年龄相关的髓磷脂损失。在给成年小鼠喂食铜螯合物(一种能诱导脱髓鞘脱髓鞘的有毒铜螯合物)六周后，研究人员发现R6/2小鼠需要更长的时间来恢复其髓磷脂。

接下来，研究人员从胼胝体的OPCs中分离出RNA和蛋白质，胼胝体是连接大脑两个半球的厚厚的神经纤维束。通过对从R6/2和zQ175小鼠分离的胼胝体OPCs进行rna测序和质谱分析，他们发现在两种模型中，髓鞘蛋白表达减少，与少突胶质细胞分化和髓鞘形成相关的基因下调。

通过对基因网络的分析，科学家们锁定了一种被抑制的转录因子Tcf7l2，它是抑制小鼠模型中少突胶质细胞分化和髓鞘形成的关键。当他们在小鼠中过表达Tcf7l2基因时，他们拯救了髓鞘耗尽的R6/2小鼠的髓鞘和重鞘化表达水平。戈德曼实验室的早期工作已经确定了一组保守的神经胶质基因和途径，与小鼠和人类的Tcf7l2和亨廷顿病有关。

作者指出，目前的研究表明，依赖于tcf7l2的转录和髓磷脂保留之间的因果关系提供了一种可用于开发亨廷顿病患者的神经胶质疗法的可接近机制。