亨廷顿病治疗方法的新钥匙

越来越多的研究表明，这种疾病也可能来自胶质细胞的缺陷，胶质细胞是大脑中重要的支持细胞。这项新的研究扩大了我们对该疾病的潜在机制的理解，并加强了针对神经胶质细胞的治疗的潜力。

　　

然而，越来越多的研究，包括发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上的一项新研究表明，这种疾病可能也源于神经胶质的缺陷，神经胶质是大脑中发现的重要支持细胞。这项新研究扩大了我们对该疾病潜在机制的理解，并加强了针对神经胶质细胞的治疗的潜力。

罗彻斯特大学医学中心(URMC)神经学家Steve Goldman博士在实验室的多年研究表明，在大脑中发现的两种神经胶质细胞群体——星形胶质细胞和少突胶质细胞——在亨廷顿病中功能失调，并可能引发疾病中看到的许多神经元病理学。Goldman是URMC转化神经医学中心的联合主任，也是这项新研究的资深作者。神经胶质细胞在维持神经元的健康和促进神经细胞之间的化学信号传递方面起着至关重要的作用。在亨廷顿舞蹈症中，神经胶质细胞无法执行这些功能，导致神经元之间的交流中断，随着时间的推移，细胞死亡。

“亨廷顿舞蹈症是一种影响神经元和支持细胞的复杂疾病。打个比方，不仅病人是病人，医生和护士也是病人，”Abdellatif Benraiss博士说，他是URCM神经内科的研究副教授，也是这项研究的第一作者。“虽然神经元的丧失会导致疾病的症状和最终致命的本质，但逆转神经胶质功能障碍可能会让我们有机会在疾病的早期进行干预，更长时间地保持神经元健康，减缓疾病的进展。”

这项新研究聚焦于少突胶质细胞，并确定了Tcf7l2这一特定转录基因的抑制如何触发一系列损害少突胶质细胞祖细胞(OPCs)功能的变化。这些细胞不断地为大脑补充少突胶质细胞，反过来，少突胶质细胞又刷新了髓磷脂的绝缘层，从而帮助信号在大脑中传输得更清晰。在亨廷顿舞蹈症中，OPCs不能满足需求，导致大脑中髓鞘形成不足，在亨廷顿舞蹈症患者中可以观察到白质萎缩。当研究人员在患有亨廷顿舞蹈病突变的小鼠中过表达Tcf7l2时，它们的OPCs恢复并恢复了因疾病而失去的髓磷脂。

高盛实验室的一篇姐妹论文发表在去年的《细胞报告》(Cell Reports)上，研究了这种疾病的核心基因缺陷是如何影响星形胶质细胞的发育和功能的，星形胶质细胞支持神经元及其突触连接。这篇论文强调了与小鼠和人类亨廷顿星形胶质细胞中发现的Tcf7l2一致的遗传通路，这是亨廷顿氏舞蹈症突触功能障碍的主要因素，进而导致疾病的行为和精神症状。综上所述，这些论文为亨廷顿舞蹈病损害胶质细胞功能并最终导致神经功能障碍的遗传机制提供了更清晰的图像，同时为潜在的治疗提供了新的细胞和分子靶点。

研究人员相信，这些发现使新疗法触手可及。取代或“修复”有缺陷的神经胶质细胞可能比补充在疾病中丢失的神经元容易得多。2018年，Goldman实验室的一项研究显示了亨廷顿神经胶质细胞遗传缺陷的复杂性，并指出了用健康细胞替换患病细胞的效用，该实验室在2016年早些时候的一项研究中已经在这种疾病的小鼠模型中证明了这种方法的有效性。综上所述，这一系列的研究已经为针对神经胶质细胞治疗亨廷顿舞蹈病奠定了基础，并有可能完全替代它。

Abdellatif Benraiss, John N. Mariani, Ashley Tate, Pernille M. Madsen, Kathleen M. Clark, Kevin A. Welle, Renee Solly, Laetitia Capellano, Karen Bentley, Devin Chandler-Militello, Steven A. Goldman. A TCF7L2-responsive suppression of both homeostatic and compensatory remyelination in Huntington disease mice. Cell Reports, 2022; 40 (9): 111291