《Nature Neuroscience》帕金森氏症中蛋白质故障的位置和原因

科学家们已经发现了帕金森病患者的神经元内部是如何开始产生有害蛋白质的，并最终导致神经细胞死亡。通过观察这种积累是如何、在何地以及为什么发生的，这项工作为驱动帕金森氏症的关键生物学过程提供了独特的见解。

　　

帕金森氏症是一种进行性神经退行性疾病，会导致震颤、行动迟缓、僵硬，并可能发展到严重的认知问题。英国约有145000人受其影响，随着越来越多的人寿命延长，这一数字预计还会增加。

帕金森氏症是由大脑特定部位的神经元缺失引起的。在受影响的神经细胞中，一种名为α -共核蛋白的蛋白质错误折叠并聚集成有害的结构。这背后的机制尚不完全清楚。

今天(8月30日)发表在《Nature Neuroscience》杂志上的论文中，这组科学家开发了一种新的敏感方法来研究α -共核蛋白在疾病的早期阶段发生了什么。

利用从遗传型帕金森氏症患者和健康个体捐赠的细胞中提取的神经元，研究小组能够可视化这种蛋白质在哪里、为什么以及如何开始错误折叠和聚集在神经细胞内。

这个由神经学家、化学家和结构生物学家组成的跨学科团队发现，α -共核蛋白接触神经细胞内结构的膜或衬里。当它接触到负责产生能量的线粒体膜时，就会触发α -共核蛋白的错误折叠和聚集。

然后，大量的蛋白质聚集在线粒体的表面，破坏了线粒体的表面，导致膜上形成孔洞，干扰了线粒体创造能量的能力。最终，这会导致线粒体释放信号，导致神经元死亡。

虽然帕金森氏症有多种亚型，但已知这种蛋白质在所有亚型中都会错误折叠并聚集在一起。当神经元处于健康状态时，错误折叠的蛋白质会不断被清除并从细胞中移除。据认为，随着人们年龄的增长，清除这种有害蛋白质的过程会减慢。

克里克大学的主要作者和高级小组领导人、伦敦大学学院女王广场神经学研究所的神经学教授Sonia Gandhi说:“在理解蛋白质错误折叠方面已经取得了巨大的进展，但主要的挑战是研究人类细胞内这一过程的第一阶段。我们的研究为了解蛋白质开始错误折叠的最初阶段发生了什么，以及它们如何影响细胞的健康提供了见解。这为理解帕金森病的生物机制提供了重要的一块拼图。”

伦敦大学学院女王广场神经学研究所教授Andrey Abramov补充道:“一段时间以来，我们已经知道线粒体在帕金森病中存在异常，但其原因尚不清楚。这项工作将蛋白质错误折叠的位置与它们诱导线粒体损伤并导致细胞死亡联系起来。”

第一作者、克里克大学高级博士后研究员Minee Choi说:“我们的研究使用了来自帕金森患者的细胞的神经元，这意味着我们研究的神经元与患者的病变细胞具有相同的基因组成和特征。这意味着我们可以更自信地认为，我们的工作反映了体内神经元的变化。”

爱丁堡大学生物物理化学的共同主要作者和高级讲师Matthew Horrocks补充说:“我们已经能够使用一系列最先进的生物物理技术来研究蛋白质如何在极其复杂的生物样本中错误折叠和造成损伤，这是非常棒的。我们的发现揭示了帕金森病最早的发病过程，这些过程只有使用极其敏感的检测方法才能看到。”

研究人员开发的这种创新的新方法也可以用于研究蛋白质在其他神经退行性疾病和细胞类型中的错误折叠，包括与神经退行性疾病有关的神经胶质细胞。

该团队将继续他们的工作，研究细胞内的蛋白质错误折叠如何影响细胞的功能和健康。利用他们的新方法，他们将能够测试旨在减少蛋白质错误折叠的新疗法，并看看这些疗法是否能使患病细胞恢复健康。

Minee L. Choi, Alexandre Chappard, Bhanu P. Singh, Catherine Maclachlan, Margarida Rodrigues, Evgeniya I. Fedotova, Alexey V. Berezhnov, Suman De, Christopher J. Peddie, Dilan Athauda, Gurvir S. Virdi, Weijia Zhang, James R. Evans, Anna I. Wernick, Zeinab Shadman Zanjani, Plamena R. Angelova, Noemi Esteras, Andrey Y. Vinokurov, Katie Morris, Kiani Jeacock, Laura Tosatto, Daniel Little, Paul Gissen, David J. Clarke, Tilo Kunath, Lucy Collinson, David Klenerman, Andrey Y. Abramov, Mathew H. Horrocks, Sonia Gandhi. Pathological structural conversion of α-synuclein at the mitochondria induces neuronal toxicity. Nature Neuroscience, 2022