【科研动态】华中科技大学生命学院陈俊威教授团队揭示原创靶向抗癌药诱导恶性肿瘤干细胞凋亡和抑制...

　　

8月28日，国际权威期刊《先进科学》 （Advanced Science）在线发表了华中科技大学生命学院陈俊威教授、伊利诺伊大学机械学院汪宁教授与复旦大学附属中山医院曹鑫教授合作完成的题为“Synthetic retinoid kills drug-resistant cancer stem cells via inducing RARγ translocation mediated tension reduction and chromatin decondensation”的研究论文，共同揭示原创靶向抗癌药-新型维甲酸类似物WYC-209高效诱导恶性肿瘤干细胞凋亡和抑制癌转移的力学生物学新机制。

肿瘤干细胞具有高自我更新能力、高成瘤性的特征，是肿瘤转移和复发的重要元凶。靶向治疗和化疗是治疗恶性肿瘤的重要方法，但肿瘤干细胞对传统抗癌药物具有耐药性，降低了靶向治疗和化疗在多种恶性肿瘤中的治疗效果。为了克服肿瘤干细胞带来的肿瘤复发与转移，伊利诺伊大学汪宁教授、生命学院陈俊威教授团队联合中科院上海有机化学研究所俞飚院士、复旦大学附属中山医院曹鑫教授团队历时数年共同研制出一种对恶性肿瘤干细胞增生和转移具有特别疗效的新型精准靶向维甲酸类似物WYC-209，该抗癌药可在低浓度下完全杀死多种人源和鼠源恶性肿瘤干细胞，抑制效率是传统化疗药物的10倍以上，在小鼠实验中高效抑制肿瘤干细胞引起的转移，且无毒副作用。该成果于2018年发表在国际权威杂志《Nature Communications》,并已获得中国和美国专利授权。但是，WYC-209如何高效诱导肿瘤干细胞凋亡尚不清楚，限制了WYC-209的进一步开发和转化。

为此，陈俊威教授团队进一步探究，发现WYC-209通过降低肿瘤干细胞的细胞牵引力来诱导细胞核内染色质疏松进而激活凋亡基因，高效诱导肿瘤干细胞凋亡。团队利用汪宁教授前期开发的可测量肿瘤干细胞三维牵引力的颠覆性技术-Microgel (Nature Communications, 2018)，发现WYC-209触发肿瘤干细胞凋亡之前，会优先降低细胞的牵引力；此机制依赖于WYC-209结合细胞核内靶点RARγ并高效诱导RARγ出核，从而抑制Cdc42的表达，解聚细胞骨架F-actin, 抑制细胞牵引力。细胞牵引力的降低会促进细胞核内组蛋白H3K9去甲基化并上调H3K9乙酰化从而诱导染色质疏松，这一结果使得凋亡基因迅速激活，从而诱导肿瘤干细胞凋亡。传统化疗药，如ATRA、Cisplatin只能部分抑制细胞牵引力从而诱导肿瘤细胞部分凋亡；相比之下，WYC-209可完全抑制细胞牵引力并高效诱导RARγ出核，这也是WYC-209相比于传统药物更高效诱导肿瘤干细胞凋亡的重要原因。这个机制的发现为研发新型靶向抗癌药提供新的思路。

        华中科技大学生命科学与技术学院博士生张姚为论文的第一作者，华中科技大学陈俊威教授，伊利诺伊大学冠名讲席教授汪宁教授以及复旦大学附属中山医院曹鑫教授为共同通讯作者。生命学院韦富香副教授，硕士研究生董琪、张楚梅、陈思含、王安琪，登峰计划班本科生陈新曼参与了此项工作。该研究受到了国家自然科学基金等项目的支持。

生物力医学(Mechanomedicine)是美国伊利诺伊大学汪宁教授基于生物力学的理念提出的一个正在迅速发展、令人振奋的新领域。它是运用力学和工程的基本原理，研究开发可在体外和体内运用的新技术和新方法，在分子水平和细胞水平调控人体生理微环境，从而达到早期症断、治疗、和治愈某些复杂疾病的目的。美国生物医学工程学会已于2012年将生物力医学列为生物医学工程重点发展新领域。这个新领域是已故的生物力学之父、著名科学家冯元桢先生在1960年代开拓的现代生物力学的一个分支。

生命学院陈俊威教授一直致力于力调控基因表达以及在生物力医学领域的应用，与伊利诺伊大学汪宁教授在该领域合作发表多项重要原创成果：于2014年发现在低应力环境中Sox2基因是肿瘤再生细胞转移和复发的关键因素(Nature Communications, 2014)，基于该成果与中国科学院上海有机化学研究所俞飚院士团队合作探索发现了特异性杀死恶性肿瘤再生细胞的新型靶向抗癌药WYC-209 (Nature Communications, 2018)；随后又发现力学信号入核直接激活基因表达依赖于组蛋白H3K9的去甲基化(Science Advances, 2020), 并发现了介导力传递入核激活基因转录的关键核蛋白Lap2β (Acta Biomaterialia, 2021)。本研究是前期工作的深入拓展和融合，阐明了新型靶向抗癌药WYC-209通过抑制细胞牵引力疏松染色质诱导肿瘤干细胞凋亡的力学生物学机制。靶向抗癌药WYC-209高效作用机制的新发现为其进入临床实验提供了坚实基础。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202203173