《Nature Neuroscience》除了神经元，星形胶质细胞严重干扰大脑疾病

神经元经常因为保持我们的大脑的敏锐和功能而得到大部分的赞扬，而且在大脑疾病方面也受到了大部分的指责。但是被称为星形胶质细胞的星形细胞，人类大脑中另一个丰富的细胞，可能承担着加重某些神经发育障碍症状的主要责任。索尔克研究所的科学家们现在已经发现了一种由星形胶质细胞产生的分子，它会干扰Rett综合征、脆弱X综合征和唐氏综合征的正常神经元发育。

　　

正如该团队在2022年8月30日的《Nature Neuroscience》杂志上报道的那样，阻断该分子可以减少小鼠大脑中的疾病症状。

“这些发现是研究大脑中所有细胞，而不仅仅是神经元，在神经发育障碍中如何相互作用的新举措的一部分。”领导这项新研究的Nicola Allen说。“这为通过靶向星形胶质细胞治疗这些疾病的潜在疗法打开了大门。”

近年来，科学家发现星形胶质细胞在大脑发育和疾病中起着关键作用。例如，除非存在星形胶质细胞，否则孤立的神经元不会形成连接和通信。如果受疾病影响的星形胶质细胞与健康神经元混合，则神经元开始出现疾病迹象。同样，如果受神经发育障碍影响的神经元暴露于健康的星形胶质细胞，其功能会改善。

然而，研究人员还不能确定星形胶质细胞释放的分子是什么。

在这项新的研究中，Allen和同事从患有导致Rett、脆性X或唐氏综合征的基因突变的小鼠的发育中大脑或从健康动物中分离出星形胶质细胞和神经元。然后，他们测定了每组星形胶质细胞产生的1235种不同蛋白质的水平。他们发现在每种疾病中都有数百种蛋白质以较高或较低的水平存在，其中120种蛋白质在所有三种疾病中是共同的，其中88种蛋白质高于正常水平，32种蛋白质低于正常水平。

论文的第一作者Alison Caldwell说：“从基础科学的角度来看，在这些遗传性疾病中，星形胶质细胞蛋白分泌发生了如此多的变化，更重要的是，这些变化中有如此多的在疾病之间重叠，这令人着迷，对我来说，这突出了星形胶质细胞对正常神经元发育的重要性。”

有一种分子对科学家来说很突出。他们知道胰岛素样生长因子（IGF）有时可以减轻患有神经发育障碍的小鼠的疾病症状。研究人员长期以来一直认为这种治疗有效，因为患病的神经元没有产生足够的IGF。但他们发现了另一种解释：受Rett、脆性X或唐氏综合征影响的星形胶质细胞产生高水平的Igfbp2，一种阻断IGF的蛋白质。

Allen说：“结果表明，神经元正在产生大量的IGF，但它不能达到它需要的位置，因为这些由星形胶质细胞产生的分子正在干扰它。”

该研究小组进一步表明，星形胶质细胞产生的过量Igfbp2是减缓神经元生长的原因，而阻断由Rett综合征星形胶质细胞生成的Igfbp2则能促进神经元生长。此外，当用阻断Igfbp2的抗体治疗患有Rett综合征的小鼠时，大脑中的疾病症状减轻。

Allen说：“我们仍有很长的路要走，才能在人类身上获得基于此的治疗，但我们认为它有希望。与其给IGF治疗，使其在全身发挥作用，不如将Igfbp2定位在大脑中，我们希望IGF在大脑中发挥作用。”

Allen的实验室小组正在计划对他们在患病的星形胶质细胞中发现的其他蛋白质进行后续研究，以及未来的实验，以更好地了解Igfbp2。