神经元中的蛋白质“堵车”与神经退行性变有关

EPFL研究人员的一项新研究揭示了一种故障蛋白复合物如何导致有毒形式的Tau蛋白(一种与阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病有关的蛋白质)的积聚。

　　

   

   

图片:果蝇腹侧神经索的神经元    

阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病与在大脑中形成缠结、杀死神经元的非典型蛋白质有关。EPFL的神经生物学家现在已经确定了这些缠结形成的一些关键机制。

研究人员还能够观察神经退行性变早期的细胞脆弱性，当神经元彼此分离时。他们的工作可能有助于开发神经退行性疾病的新疗法。

“如果我们能阻止或减缓最早的神经元断开，我们就可能减缓随着神经元开始退化而发生的后续步骤，”该研究的资深作者、神经遗传学和疾病实验室主任、EPFL生命科学学院教授布莱恩·麦凯布(Brian McCabe)说。

McCabe的团队设计果蝇表达人类Tau蛋白，这是一种与阿尔茨海默病和其他导致痴呆的疾病有关的蛋白质。

研究人员发现，表达人类Tau蛋白的苍蝇比对照组寿命更短。为了评估人类Tau蛋白对大脑的影响，研究小组使用了一系列基因、显微镜和计算技术，这些技术可以对单个神经元进行精确成像。这项研究是同类研究中首次在成人大脑的单神经元水平上观察神经退行性变。

与对照组相比，表达人类Tau蛋白的果蝇的突触或神经元之间的连接大幅减少。在这些动物中，神经元的轴突——细胞中传导电脉冲的细长部分——也会收缩和收缩。

麦凯布说:“当轴突收缩时，神经元就不再是功能回路的一部分了。”“我们需要在这些非常早期的阶段进行干预，因为当神经元死亡时，战斗就已经失败了。”

进一步的实验表明，一种被称为逆转录酶的蛋白质复合物的丧失，会加速神经退化，这种蛋白质在帕金森患者身上会发生突变。在细胞中，逆转录酶就像一个循环系统，拯救被分解的蛋白质，并将它们运送回细胞表面。研究人员发现，阻断逆转录复合物的活性会导致Tau蛋白缩短形式的水平增加，从而加剧神经毒性。

麦凯布和他的同事们假设，当逆转录酶活性降低时，Tau蛋白在细胞内停留的时间更长，在那里它们会被一种叫做半胱天寡酶的特殊酶“修剪”。事实上，抑制Tau蛋白缩短形式的产生可以延缓突触和轴突的丧失。

研究结果发表在自然通讯在8月27日，表明抑制逆转录酶活动可以减缓Tau的贩运。这种“交通堵塞”使得caspase可以将Tau蛋白切割成更短的形式，从而破坏神经元。麦凯布说，识别增强Tau蛋白贩运的药物可能有助于减少神经毒性。

如果Tau蛋白的缩写形式是阿尔茨海默病和帕金森病影响大脑的诊断标记，那么这种非典型蛋白的水平可以用于药物筛选，作为药物疗效的代表。

麦凯布的团队继续致力于了解神经退行性变的最早步骤，这一方法可能有助于阐明引发疾病的关键机制。

原文标题：

Jamshid Asadzadeh, Evelyne Ruchti, Wei Jiao, Greta Limoni, Catherine MacLachlan, Scott A. Small, Graham Knott, Ismael Santa-Maria & Brian D. McCabe. Retromer deficiency in Tauopathy models enhances the truncation and toxicity of Tau. Nature Communications 27 August 2022. DOI: 10.1038/s41467-022-32683-5