染色体融合工程在小鼠身上取得成功

研究人员首次成功地融合了小鼠的两条染色体，并表明新的核型可以传递给后代。研究人员使用了一种涉及单倍体胚胎干细胞和基因编辑的策略，说明了可持续的、大规模的哺乳动物DNA工程的可行性。

　　

研究人员首次成功地融合了小鼠的两条染色体，并表明新的核型可以传递给后代。研究人员使用了涉及单倍体胚胎干细胞和基因编辑的策略，说明了在哺乳动物中进行大规模DNA工程的可行性。这项研究发表在《科学》杂志上，题为“通过程序化染色体融合创造的可持续小鼠核型”。

迄今为止，染色体水平的工程只在酵母中完成。在哺乳动物等高等真核生物中大规模操纵DNA的能力一直是一个具有挑战性的目标。在这一领域的成功可以为染色体重排如何影响进化提供重要的见解。研究人员在他们的文章中写道:“随着时间的推移……染色体重排导致的核型变化是常见的。”“啮齿类动物每百万年有3.2到3.5次重组，而灵长类动物有1.6次重组。”这些看似微小的改变却有着巨大的影响。例如，人类的2号染色体是由大猩猩的两条分开的染色体融合而成的。就个体而言，染色体融合或易位可能导致不孕和儿童白血病等疾病。

新染色体:携带由4号和5号染色体融合在一起的新核型的成年老鼠(图片由作者提供)

实验室小鼠的标准核型为40条染色体。这包括19对常染色体加上X和Y染色体。对这个集合进行大规模的修改在技术上是具有挑战性的。

据第一作者之一、中国科学院和北京干细胞与再生医学研究所的研究员王立宾说，这个过程的困难在于需要从未受精的小鼠胚胎中提取干细胞，而这些细胞只包含一组染色体。“基因组印记(在这些单倍体胚胎干细胞中)经常丢失，这意味着哪些基因应该是活跃的信息消失了……限制了它们的多能性和基因工程的[潜力]，”王说。

“我们最近发现，通过删除三个基因组印记区域，我们可以(在这些细胞中)建立稳定的精子样印迹模式，”作者在他们的文章中解释道。“因为它们具有类似酵母的单倍体和传代持久性多倍体，我们在这项研究中使用这些细胞来测试哺乳动物染色体工程的可行性。”

研究人员融合了两条最大的老鼠染色体(染色体1和2)和两条中等大小的染色体(染色体4和5)。携带融合染色体1和2的核型显示出有丝分裂受阻、多倍体化和胚胎死亡。另一方面，由4号染色体和5号染色体组成的较小的融合染色体可以传递给纯合子后代。

研究人员在他们的文章中表示:“一些转基因小鼠表现出异常行为和出生后过度生长，而另一些则表现出生殖能力下降，这表明尽管遗传信息的变化有限，但动物染色体的融合可能会产生深远的表型影响。”“位于重排染色体上的Capn11可能对表型有贡献。”研究人员还指出，染色体分离错误也是潜在的因素。

减弱的生育力也证明了积累染色体重排对建立生殖隔离的重要性——这是新物种出现的一个关键进化标志。“由于出生率较低，纯合子的Chr4+5小鼠是由杂合子父母交配获得的，这表明一种融合不足以在小鼠中进行生殖隔离。”