《Nature》十年努力，“合成”胚胎与大脑和跳动的心脏

研究人员已经用小鼠干细胞创造出了模型胚胎，这些干细胞形成了大脑、跳动的心脏和身体所有其他器官的基础——这是重建生命第一阶段的新途径。

　　

由Magdalena Zernicka-Goetz教授领导的研究小组在没有卵子或精子的情况下开发了胚胎模型，而是使用了干细胞——人体的主细胞，它可以发育成体内几乎任何类型的细胞。

研究人员在实验室中模拟了自然过程，通过引导在早期哺乳动物发育过程中发现的三种类型的干细胞，使它们开始相互作用。通过诱导一组特定基因的表达，并为它们的相互作用建立一个独特的环境，研究人员能够让干细胞彼此“交谈”。

干细胞自我组织形成结构，经过连续的发育阶段发展，直到它们有了跳动的心脏和大脑的基础，以及胚胎在最初几周发育和获取营养的卵黄囊。与其他合成胚胎不同，剑桥大学开发的模型达到了包括大脑前部在内的整个大脑开始发育的阶段。这是比任何其他干细胞衍生模型取得的进一步发展。

该团队表示，他们的研究结果可以帮助研究人员理解为什么一些胚胎会失败，而另一些胚胎会继续发育成健康的妊娠。十多年的研究逐步导致了越来越复杂的类胚胎结构，并在《Nature》杂志上发表了报告。此外，研究结果可用于指导人工器官移植的修复和开发。

人类胚胎要想成功发育，需要形成胚胎的组织与将胚胎与母体连接起来的组织之间进行“对话”。在受精后的第一周，会发育出三种类型的干细胞:一种最终将成为身体组织，另外两种支持胚胎的发育。其中一种胚胎外干细胞类型将成为胎盘，连接胎儿和母亲，并提供氧气和营养;第二个是卵黄囊，胚胎在这里生长，在早期发育中从这里获得营养。当三种类型的干细胞开始相互发送机械和化学信号，告诉胚胎如何正常发育时，许多怀孕失败了。

剑桥大学生理、发育和神经科学系哺乳动物发育和干细胞生物学教授Zernicka-Goetz说:“我们的小鼠胚胎模型不仅发育出了大脑，还发育出了跳动的心脏，这些都是构成身体的所有成分。我们能走到这一步真是难以置信。这是我们社区多年来的梦想，也是我们十年来工作的重点，最终我们做到了。很多女性在意识到自己怀孕之前，就在这个时候怀孕失败了。这段时期是怀孕后其他一切的基础。如果出了问题，怀孕就会失败。”

在过去的十年里，剑桥大学的Zernicka-Goetz教授的团队一直在研究怀孕的早期阶段，以了解为什么有些人怀孕失败，有些人怀孕成功。

Zernicka-Goetz说:“干细胞胚胎模型很重要，因为它让我们能够了解发育中的结构，而由于微小的胚胎植入到母亲的子宫中，这个阶段通常对我们是隐藏的。这种可访问性使我们能够操纵基因，了解它们在模型实验系统中的发展角色。”

为了指导合成胚胎的发育，研究人员将代表三种组织的干细胞按照正确的比例和环境组合在一起，促进它们的生长和相互交流，最终自我组装成胚胎。研究人员发现，胚胎外细胞通过化学信号向胚胎细胞发出信号，但也通过机械或触觉来指导胚胎的发育。

Zernicka-Goetz说:“人类生命的这段时期是如此神秘，所以能够在培养皿中看到它是如何发生的——能够接触到这些单独的干细胞，理解为什么这么多怀孕失败，以及我们可能如何能够防止这种情况发生——是相当特殊的。我们研究了当时不同类型的干细胞之间必须发生的对话——我们已经展示了它是如何发生的，以及它会如何出错。”

这项研究的一项重大进展是能够生成整个大脑，尤其是大脑前部，这一直是合成胚胎发展的一个主要目标。这在Zernicka-Goetz的系统中起作用，因为大脑的这部分需要来自胚胎外组织的信号才能发育。该团队认为，这可能会发生在他们2018年和2021年的研究中，他们使用相同的成分细胞在稍早的阶段发育成胚胎。现在，通过将大脑发育进一步推进一天，他们可以确定地说，他们的模型是第一个显示整个大脑发育的模型。

Zernicka-Goetz说:“这为在实验模型中研究神经发育机制提供了新的可能性。事实上，我们在论文中通过敲除一个已知对神经管形成、神经系统的前体以及大脑和眼睛发育至关重要的基因来证明这一原理。在缺乏这种基因的情况下，合成胚胎与携带这种突变的动物一样，完全显示出大脑发育中的已知缺陷。这意味着我们可以开始将这种方法应用于大脑发育中许多功能未知的基因。”

虽然目前的研究是在小鼠模型上进行的，但研究人员正在开发类似的人类模型，有可能直接产生特定的器官类型，以了解关键过程背后的机制，否则就不可能在真正的胚胎中研究。目前，英国法律只允许人类胚胎在发育的第14天内在实验室进行研究。

如果Zernicka-Goetz的团队开发的方法在未来的人类干细胞上被证明是成功的，它们也可以被用来指导为等待移植的患者开发合成器官。Zernicka-Goetz说:“世界上有很多人等待器官移植。让我们的工作如此令人兴奋的是，从中获得的知识可以用来培育正确的人造人体器官，以拯救目前失去的生命。利用我们所掌握的有关成人器官形成的知识，应该也有可能影响和治愈成人器官。这是向前迈出的不可思议的一步，我的许多团队成员花了10年的努力工作——我从来没有想过我们会走到这个地步。你从不认为你的梦想会实现，但它们已经实现了。”

Gianluca Amadei, Charlotte E. Handford, Chengxiang Qiu, Joachim De Jonghe, Hannah Greenfeld, Martin Tran, Beth K. Martin, Dong-Yuan Chen, Alejandro Aguilera-Castrejon, Jacob H. Hanna, Michael Elowitz, Florian Hollfelder, Jay Shendure, David M. Glover, Magdalena Zernicka-Goetz. Synthetic embryos complete gastrulation to neurulation and organogenesis. Nature, 2022