清除大脑中的有毒废物的新方法

研究人员发现了一种新的药物途径，可能用于预防阿尔茨海默氏症。

　　

淀粉样蛋白在大脑中的积累是阿尔茨海默氏症发展的第一步。科学家们花费了无数的时间和数百万美元来寻找在认知症状出现之前清除淀粉样蛋白的方法，但结果大多令人失望。

在8月24日发表在《Brain》杂志上的这项研究中，研究人员发现了一种方法，通过增加一种被称为通读（readthrough）的基因怪癖，来增加小鼠大脑废物的清除。研究人员说，同样的策略也可能对其他以有毒蛋白质堆积为特征的神经退行性疾病有效，比如帕金森病。

每隔一段时间，大脑蛋白质水通道蛋白4就会被合成，并在末端多出一条小尾巴。最初，Darshan Sapkota博士——他在华盛顿大学做博士后研究员时领导了这项研究，现在是德克萨斯大学达拉斯分校的生物科学助理教授——认为这条尾巴只不过是蛋白质制造过程中质量控制偶尔出现的失败。

“我们当时正在研究一个非常不靠谱的基础科学问题——‘蛋白质是如何产生的?’——我们注意到这个有趣的事情，有时候，蛋白质合成机器会直接穿过末端的停止标志，并在水通道蛋白4的末端产生这个额外的位。一开始，我们认为这不可能有关联。但是我们再看看基因序列，它在不同物种中都是保守的。它在大脑中有一个非常惊人的模式:它只存在于对废物清除很重要的结构中。这就是我们感到兴奋的时候，”作者Joseph D. Dougherty说。

科学家们已经知道，细胞的蛋白质制造机制偶尔会在该停的地方停不下来。当这种机制不停止时——这种现象被称为通读——它会产生延伸形式的蛋白质，有时其功能与常规形式不同。

Sapkota和Dougherty创造了一些工具来观察长形水通道蛋白4在大脑中的表现是否与常规形式不同。他们在星形胶质细胞的端足中发现了长形胶质细胞，而不是短形胶质细胞。星形胶质细胞是一种支持细胞，帮助维持大脑和身体其他部分之间的屏障。它们的末端脚包裹着大脑中的小血管，帮助调节血液流动。如果你的工作是通过将废物排出大脑并进入血液，将其带走并处理掉，那么星形细胞端足就是一个完美的地方。

Sapkota认为，增加长水通道蛋白4的数量可能会增加废物清除，因此筛选了2560种具有增加水通道蛋白4基因读透能力的化合物。他发现了两种:一种在甘菊、欧芹、洋葱和其他可食用植物中发现的膳食黄酮，芹菜素;还有一种用于肉类和家禽行业的兽医抗生素sulphaquinoxaline。

Sapkota和Dougherty与阿尔茨海默病研究人员以及共同作者John Cirrito博士(神经学副教授)和Carla Yuede博士(精神病学、神经学和神经科学副教授)合作，研究长水通道蛋白4和淀粉样蛋白清除之间的关系。

研究人员研究了经过基因改造的小鼠，使其大脑中淀粉样蛋白含量高。他们用芹菜素、sulphaquinoxaline、一种惰性液体、或者是一种对通读没有影响的安慰剂化合物处理小鼠。接受芹菜素或喹诺酮治疗的小鼠清除淀粉样蛋白的速度明显快于接受两种物质治疗的小鼠。

Sapkota说:“有很多数据表明，将淀粉样蛋白水平降低20%至25%就能阻止淀粉样蛋白的积聚，至少在老鼠身上是这样，我们看到的效果在这个范围内。这告诉我，这可能是一种治疗阿尔茨海默氏症和其他涉及大脑蛋白质聚集的神经退行性疾病的新方法。没有任何证据表明这一过程与淀粉样蛋白有关。它可能也会增强-共核蛋白的清除，这可能会使帕金森病患者受益。”

sulphaquinoxaline用于人体是不安全的。而芹菜素是一种膳食补充剂，但不知道有多少会进入大脑，人们不要为了避免老年痴呆症而摄入大量的芹菜素。研究人员正在努力寻找更好的药物，以影响水通道蛋白4的长形式的产生，测试sulphaquinoxaline的几种衍生物和其他化合物。

Darshan Sapkota, Colin Florian, Brookelyn M Doherty, Kelli M White, Kate M Reardon, Xia Ge, Joel R Garbow, Carla M Yuede, John R Cirrito, Joseph D Dougherty. Aqp4 stop codon readthrough facilitates amyloid-β clearance from the brain. Brain, 2022