阿尔兹海默男性和女性患者的血液检测成分不同

分子精神病学：对阿尔茨海默氏病的血液测试对男性和女性都是不同的！

　　

自古以来，衰老是每个人都无法逃避的人生历程。面对衰老，我们都希望优雅从容地老去。然而，有一种疾病给这种不美好的衰老蒙上了一层阴影，那就是阿尔茨海默病(AD)，这是最主要的痴呆症类型。

多项研究发现，与男性相比，女性大脑和脑脊液中的AD病理生物标志物水平更高，与认知能力下降和神经退行性变的关联更强。这种相关性是否也存在于血液中的AD生物标志物仍然是未知的。最近，由加州大学圣地亚哥分校神经科学系的Sarah J. Banks领导的团队在《分子精神病学》杂志上发表了一项新研究。

Banks团队发现，尽管男性和女性的血浆p-tau181水平相似，但与男性相比，女性血浆p-tau181水平较高与较低的脑葡萄糖代谢、脑β淀粉样蛋白(Aβ)和内嗅皮质tau相关。本研究的结果表明，性别可能会影响血浆p-tau181浓度的临床解释。

如果这一结果在更大的人群样本中重现，这一发现将对血浆p-tau181作为AD生物标志物和预防和治疗临床试验的筛选工具具有重要的意义。

 

1906年，德国精神病学家和病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)首次发现了AD，这是一种神经退行性疾病，发病缓慢，随时间推移逐渐恶化。目前，AD已成为一项全球医疗挑战，仅在美国65岁以上的成年人中就有九分之一以上受到影响。阿尔茨海默病的病因尚不清楚，有几种不同的假说试图解释阿尔茨海默病的病因。一个主流的病因解释是1991年提出的Aβ假说，认为Aβ在大脑中的沉积可能是AD[3]的根本原因。此外，Tau蛋白假说认为，Tau蛋白异常是AD疾病发展[4]的主要原因。

虽然Aβ正电子发射断层扫描和脑脊液检测极大地提高了AD诊断的准确性和预后[5-7]，但这些方法不仅价格昂贵，而且具有侵袭性，在临床实践上的应用很大程度上困难。因此，AD患者血液中的生物标志物可能是潜在的替代物[8]。

最近的研究表明血浆p-tau181可以识别AD个体，区分a β阳性和a β阴性个体，其准确性可与已建立的AD生物标志物预测方法[9]相媲美。此外，通过[18 F] Flortaucipir正电子发射断层扫描(FTP-PET)[10]发现，较高的基线血浆p-tau181与较高的皮质tau蛋白水平相关。

 

不仅如此，越来越多的证据表明，与男性[12]相比，患有AD梯度的女性的脑脊液和tau蛋白水平更高。一项尸检研究发现，tau病理学每增加1个单位，女性临床AD的几率就会增加13倍，而男性[13]的几率只会增加1.4倍。另一项研究表明，在脑脊液tau蛋白水平较高的个体中，女性海马萎缩更明显，执行功能下降比男性[14]更快。结合先前的证据显示tau蛋白沉积与AD临床表现[15]之间存在很强的相关性，女性tau病理数量的增加以及对tau病理易感性的增加可能导致更显著的认知能力下降[16]。然而，尚不清楚血浆p-tau181是否存在类似的性别差异，以及它与认知能力下降、AD风险和其他AD生物标志物的相关性。

有鉴于此，Banks小组试图回答下列三个问题:

①具有认知和临床梯度的个体血浆p-tau181的横断面和纵向水平是否因性别不同而有差异;

②性别是否会改变血浆p-tau181与脑脊液p-tau181、脑内Aβ沉积、糖代谢和tau沉积的关系;

③性别是否影响血浆p-tau181基线水平对AD痴呆认知能力下降及进展的影响。

 

 

为了回答这些问题，Banks团队使用了AD神经成像计划(ADNI)数据库。该分析的数据来自神经影像实验室(LONI)数据库(ida.loni.usc.edu)，于2021年6月获得。研究样本包括1060名参与者，其中494名女性(46.7%)和566名男性(53.4%)。其中，359例(33.9%)认知正常，516例(48.7%)诊断为轻度认知障碍，185例(17.5%)诊断为痴呆，560例(52.8%)Aβ阳性。

 

研究样本以白人为主(92.6%)，平均年龄为73.8岁，平均受教育程度为16.2年。

与男性相比，样本中的女性更年轻，受教育年限更少，CSF p-tau181和脑葡萄糖代谢水平更高，更有可能认知正常，更不可能出现轻度认知障碍或痴呆(表1)。为了解释诊断状态的性别差异，我们在后续分析中对诊断效果进行了额外调整。

 

表1按性别划分的基线人口统计学和临床样本特征

 

研究结果显示，在整个队列和任何分层组中，男性和女性的基线血浆p-tau181水平没有显著差异，血浆p-tau181随时间的变化率在整个队列和分层组中也没有性别差异。也就是说，两性之间的血浆p-tau181浓度相似。

那么在AD发病过程中，性别有什么不同呢?

Banks的研究小组发现，虽然两性血浆中p-tau181的浓度相似，但女性的表型生物标志物水平更差。与男性相比，表型生物标志物与女性血浆p-tau181浓度升高有关。具体而言，与男性相比，女性血浆p-tau181水平较高与更大的皮质Aβ沉积、脑脊液中更高浓度的p-tau181、更大的内嗅皮质tau沉积和更低的脑葡萄糖代谢有关。此外，与男性相比，女性的认知能力下降更快，转变为痴呆症的风险更大，这与较高的基线血浆p-tau181水平有关。值得注意的是，这些性别差异在a β阳性参与者和轻度认知障碍的个体中可见，但在痴呆症患者中没有。

 

性别调节血浆p-tau181与脑Aβ沉积的关系

 

Banks团队还发现，a β阳性的女性与a β阳性的男性相比，与较高的基线血浆p-tau181相关的更高的痴呆症发病率。

这一发现与之前的研究一致。例如，有研究表明，在大脑和脑脊液tau负荷升高的情况下，女性的认知衰退轨迹更快，临床AD诊断率比男性更高[13,14];研究表明，尽管女性在AD的早期病理阶段表现出更强的认知弹性，但她们在病理较晚期[17]的临床衰退更快。因此，本研究中a β阳性和轻度认知障碍组的部分女性可能突破了AD轨迹的临界点，临床症状开始加速。总的来说，Banks团队的研究结果表明，性别可能会影响血浆p-tau181浓度的临床解释。

尽管男性和女性血浆p-tau181水平相似，但与男性相比，女性血浆p-tau181水平较高与较低的脑糖代谢、更多的a β和内嗅皮层tau沉积以及更高的CSF p-tau181水平相关，它与认知能力下降更快有关。

 

性别调节血浆p-tau181与认知改变的关系

 

需要指出的是，本研究具有一定的局限性。研究样本主要由非西班牙裔白人参与者组成，这限制了研究结果的普遍性。先前的研究已经表明，不同种族和民族的AD临床轨迹的性别差异是不同的，未来的研究应该研究性别是否会影响不同人群样本血浆p-tau181浓度的临床解释。此外，本研究内嗅皮层tau沉积是通过PET扫描获得的，但数年后测量血浆p-tau181。尽管研究人员根据这一时滞调整了他们的模型，但他们无法得出血浆p-tau181水平与皮层tau沉积之间关系的时间性质的结论。

如果这项研究的结论得到进一步的证实，在未来，也许通过检测血浆p-tau181的潜在性别差异，可以开发出性别特异性指南，也可以作为临床试验的筛选工具，并作为预防AD的生物标志物。

参考文献

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Molecular Psychiatry: Blood tests for Alzheimer’s disease are different for men and women!

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