前列腺癌属于家族遗传性肿瘤吗？

前列腺癌属于家族遗传性肿瘤吗？

　　

前列腺癌属于家族遗传肿瘤吗?前列腺癌是一种高度遗传性的癌症，据估计约40% ~ 50%的前列腺癌与遗传因素有关。流行病学和系谱研究证实前列腺癌具有明显的家族聚集性。在这些家族性前列腺癌中，遗传因素起着特别重要的作用。多个DNA损伤修复基因的生殖系突变已被证明与前列腺癌的遗传易感性相关。

以BRCA1和BRCA2为代表的DNA损伤修复基因是目前公认的前列腺癌易感基因，其他DNA损伤修复基因如ATM、PALB2、CHEK2和错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)也被认为与前列腺癌风险增加有关。其他可能与遗传性前列腺癌相关的基因包括HOXB13等基因。

上述易感基因的生殖系突变不仅导致前列腺癌发病风险增加，而且使前列腺癌具有发病年龄早、家族聚集性、侵袭性强、预后差等独特的临床病理表型。

同时，上述易感基因的生殖细胞突变也是药物的靶点，因此家族性前列腺癌的临床管理策略与散发性前列腺癌有较大差异。

 

 

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前列腺癌伴生殖细胞突变的DNA损伤修复基因

虽然在局限性前列腺癌中DNA损伤修复基因的种系突变频率较低(4.6%)，但在转移性前列腺癌中，高达11.8%(82/692)的患者存在DNA损伤修复基因的种系突变，其中包括BRCA2(突变率5.3%)、ATM(突变率1.6%)、CHEK2(突变率1.9%)、BRCA1(突变率0.9%)、RAD51D(突变率0.4%)和PALB2(突变率0.4%)。

这些基因的致病生殖细胞突变与男性前列腺癌风险的增加密切相关。

一项针对1864名前列腺癌患者的研究发现，在65岁时，携带生殖细胞BRCA2突变的男性患前列腺癌的风险是非携带者的8.6倍，绝对风险约为15%。

另一项研究每年对携带BRCA1或BRCA2生殖系突变的男性进行前列腺特异性抗原(PSA)筛查，对PSA异常的男性进行穿刺活检，发现BRCA1或BRCA2突变携带者前列腺癌发病率较高，中高危前列腺癌发病率高于非携带者。

除了BRCA1/2基因外，其他DNA损伤修复基因的生殖系突变也可能不同程度地增加前列腺癌的风险。

DNA损伤修复基因的生殖系突变不仅与前列腺癌的发生风险有关，而且与肿瘤进展快、预后差有关。

加拿大的一项队列研究发现，在319例转移性去势抵抗性前列腺癌患者中检测到包括BRCA2、ATM、CDK12、PALB2和FANCA在内的DNA损伤修复基因的生殖系突变。

经雄激素剥夺治疗(ADT)后进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的时间较非突变患者短(11.8个月VS19.0个月)，而突变患者进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的时间较短。

经一线内分泌治疗后，转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者的PSA进展明显快于非突变患者(3.3个月VS6.2个月，P=0.01)。

一项研究的数据显示，与未发生突变的患者相比，新发病的具有生殖细胞DNA损伤修复基因突变的转移激素敏感前列腺癌患者进展到去势抵抗期更快(8.3个月VS13.2个月，HR =2.37, P<0.001)。

PROREPAIRB多中心前瞻性队列研究发现，DNA损伤修复基因生殖系突变的mCRPC患者前列腺癌特异性死亡风险更高，尤其是BRCA2生殖系突变的患者，肿瘤特异性生存时间较未突变的患者更长，缩短近一半，死亡风险显著增加(17.4个月VS33.2个月，HR=2.10, P=0.026 6)。

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其他基因生殖系突变前列腺癌

研究发现，与非携带者相比，携带错配修复基因(MLH1, MSH2, MSH6和PMS2)生殖系突变的健康男性患前列腺癌的风险增加了2- 5倍。

另一项研究发现，在错配修复基因中有生殖细胞突变的前列腺癌患者比没有突变的患者发病年龄更早，表型更具侵略性。

然而，错配修复基因的生殖系突变频率在前列腺癌中很低。

以往对高加索人群的研究发现家族性前列腺癌患者中存在HOXB13基因突变(以G84E为主)。

目前还没有针对HOXB13突变的药物，这些突变仅对直系亲属的肿瘤风险评估有价值。

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风险评估和基因检测

1. 目标人群及检测内容

遗传性前列腺癌的风险评估需要结合前列腺癌患者的家族史、临床和病理特征。应考虑家族史的情况:

1)兄弟、父亲或其他家庭成员在60岁以前是否被诊断为前列腺癌或死于前列腺癌;

2)同一家族是否有3例及3例以上，包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、大肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、小肠癌、尿道癌等皮肤癌患者，尤其诊断年龄≤50岁;

3)是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史;

4)是否已知该家族携带相关生殖系致病基因突变。

对于极低至中危前列腺癌患者，在最初诊断时无需进行风险评估，在进行检测前，获得家族史和遗传咨询是必要的步骤:

• 对于具有上述危险水平且有明确相关家族史且已知家族成员携带种系致病基因突变的患者，推荐使用DNA损伤修复基因(尤其是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)种系变异检测;

• 对于具有上述危险水平且家族史不明的患者，需要结合临床特点进行遗传咨询后，综合判断是否需要进行相关检测。

对于高危、极高危、局部进展期、转移性前列腺癌患者，建议进行DNA修复基因(尤其是BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)种系突变检测。

此外，前列腺导管内癌(IDC-P)和前列腺导管腺癌(DAP)是具有独特病理特征的前列腺癌亚型。

DAP的发病率较低，仅占前列腺癌患者的1%;而不同样本类型、风险及临床分期的前列腺癌患者中IDC-P所占比例不同:低危、中危、高危、转移。在复发性前列腺癌中，IDC-P所占比例分别为2.1%、23.1%、36.7%和56.0%。

与腺癌患者相比，IDC-P和DAP患者错配修复基因和DNA损伤修复基因(尤其是BRCA2基因)的种系突变率较高，且IDC-P和DAP患者预后较差。

因此，对于具有这种病理特征的前列腺癌患者，无论是否有明确的肿瘤家族史，都建议进行生殖细胞基因检测。

专家组意见:建议符合以下条件之一的前列腺癌基因高危人群考虑进行DNA损伤修复基因的种系突变检测，包括BRCA2、BRCA1、ATM、PALB2、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等基因:

1)已知家族成员携带上述基因的致病突变。

2)有明确的肿瘤家族史，家族内多例包括胆管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肾癌、黑色素瘤、肠癌、尿路上皮癌患者，尤其当诊断年龄≤50岁时;有兄弟、父亲或其他家庭成员被诊断患有前列腺癌，或在60岁前死于前列腺癌。

3)有可疑或未知家族史者，经充分的遗传咨询和评估后建议。

4)以上基因在肿瘤组织检测中发现致病突变，未进行种系验证。

5)导管内癌及导管腺癌。

6)高危及以上、局部晚期、转移性前列腺癌。

此外，对于有明确肿瘤家族史的前列腺癌患者，建议考虑HOXB13种系突变检测。

2. 处理基因测试样本和解释结果

检测样本的质量是决定基因检测成败的关键因素。通常生殖细胞DNA损伤修复基因检测可采用血液(首选)、唾液、口腔拭子等样本。

血液标本要求:采集2- 3ml全血，用EDTA抗凝管保存，室温(15℃~ 35℃)运输至检测实验室，白细胞分离后提取DNA。

由于是多基因检测，无热点突变，涉及单核苷酸变异(single nucleotide variation)、小片段indel (small fragment indel)、拷贝数变异(copy number variation)和大片段重排。检测过程包括样本采集与处理、核酸提取、文库构建、NGS测序、数据分析、变异解释和临床检测。

报告发布等步骤，具体检测流程可参考《临床分子病理学实验室下一代基因测序检测专家共识》和《基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版)》。

根据美国医学遗传与基因组学会(ACMG)和美国分子病理学学会(AMP) 2015年发布的序列变异解释标准和指南，可以对生殖系突变进行分级和致病性解释。

有生殖细胞突变的患者需要专业的遗传咨询。

专家组意见:建议采用下一代测序方法同时检测多个前列腺癌易感基因的生殖系突变。

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治疗策略

前列腺癌的治疗方法主要有手术(根治性前列腺切除术)、放疗、内分泌治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。

遗传性前列腺癌在手术、放疗、内分泌治疗等方面与散发性前列腺癌没有太大区别，而遗传前列腺癌由于DNA损伤修复基因的生殖系突变，基因组高度不稳定。

它对抑制剂和免疫治疗是敏感的，所以这一共识将集中在遗传前列腺癌的具体治疗策略。

 

 

1. 以铂为基础的化疗

虽然铂基化疗在整个mCRPC群体中的II期临床研究已经失败，但对BRCA2突变群体的疗效仍在探索中。

一项小型研究表明，在以卡铂为基础的化疗中，8例BRCA2突变患者中有6例(75%)在12周内PSA下降50%，而非携带BRCA2突变的患者只有50%。17%(23/133)在12周内PSA下降50% (P<0.01)。

但由于样本量小，且只纳入了BRCA2突变患者，铂基化疗对DNA损伤修复基因突变患者的疗效和安全性仍需进一步的临床研究来明确。

专家组意见:铂类药物治疗遗传性前列腺癌的疗效尚不充分，需要进一步研究。

 

2. PARP抑制剂靶向治疗

聚ADP核糖聚合酶抑制剂(PARP)是一种靶向DNA损伤修复缺陷的新型抗肿瘤药物。

近年来，越来越多的研究证实了PARP抑制剂对遗传性前列腺癌的治疗作用。

2015年的TOPARP-A研究结果首次报道了PARP抑制剂在具有DNA损伤修复缺陷的转移性前列腺癌中的抗肿瘤活性。

随后TRITON2、GALAHAD、TOPARP-B等多项II期临床研究相继发现，携带DNA损伤修复基因种系和/或体细胞突变的mCRPC患者对PARP抑制剂敏感，且多为同源重组修复基因。突变。

PROfound研究是一项大型III期随机、对照、开放临床试验。该研究显示，与医生选择的新型内分泌治疗相比，奥拉帕尼显著延长了BRCA1/2或ATM突变患者的中位影像学无进展生存期(7.4个月vs. 3.6个月，HR=0.34, 95% CI: 0.25-0.47, P<0.000 1);同时，奥拉帕尼也能显著延长同源重组修复(HRR)基因突变患者的中位影像学无进展生存期(5.8个月vs. 3.5个月，HR = 0.49, 95% CI: 0.38 ~ 0.63, P < 0.000 1)。

在总生存期方面，本研究最终显示，奥拉帕尼可使BRCA1/2或ATM突变患者的全因死亡风险降低31% (HR=0.69, 95%CI: 0.50-0.97, P=0.0175)，使HRR突变患者的全因死亡风险降低21% (HR= 0.79;95%置信区间:0.61—-1.03);在调整了实验和对照患者之间交叉的影响后，全因死亡的风险分别降低了58%和45%。

因此，在DNA修复基因突变的患者中，PARP抑制剂可以有效延长患者的长期生存期。

基于上述证据，美国食品药品监督管理局(FDA)于2020年正式批准了两种PARP抑制剂用于治疗前列腺癌。

奥拉帕尼被批准用于治疗接受新内分泌药物后进展，且携带任何同源重组修复基因突变(突变基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD 51C、RAD51D、RAD54L)的mCRPC患者;Lucaparib被批准用于治疗BRCA1或BRCA2突变的mCRPC患者，这些患者在接受新型内分泌药物和紫杉醇化疗后进展。

专家组意见:建议mCRPC患者进行同源重组修复基因种系突变检测，突变阳性患者优先给予PARP抑制剂治疗。

3.免疫疗法

一项涉及86例晚期实体瘤患者的单组II期临床试验(NCT01876511)显示，错配修复缺陷的晚期实体瘤对程序性死亡1(程序性死亡1,PD-1)抗体Pabo Livizumab具有高敏感性，21%的患者实现完全缓解(CR)， 53%的患者实现客观放射线缓解(ORR)，且缓解率与肿瘤类型无关。

因此，pembrolizumab于2017年获美国FDA批准用于不可切除或转移性错配修复缺陷(mismatch repair deficiency of mismatch repair, dMMR)或微卫星不稳定性高(MSI-H)型实体肿瘤治疗。

在前列腺癌方面，研究显示4例MMR基因生殖系突变的前列腺癌患者接受pembrolizumab治疗，2例患者PSA下降50% >，中位无进展生存期为9个月，3例患者在影像学上表现出客观的软组织反应。

专家组意见:建议mCRPC患者进行dMMR或MSI-H检测。如果诊断为MSI-H型或dMMR型，可考虑pembrolizumab单抗治疗，并可考虑进一步进行遗传咨询和MMR基因种系突变检测。

 

4. 家庭管理

如果在对前列腺癌患者进行基因检测的先证者中发现DNA损伤修复基因的致病性种系突变(如BRCA1/2致病性种系突变)，应与患者讨论BRCA1/2突变在前列腺癌临床管理中的作用，以及该患者患其他BRCA1/2突变相关癌症的风险和相应的早期诊断和筛查方法，包括男性乳腺癌。胰腺癌等。专家诊断和治疗共识(2021年版)-家族遗传性乳腺癌、家族遗传性胰腺癌]。

同时，应建议先证者的亲属在同一位点进行基因检测，以确认他们是否遗传了该突变。

其中，携带该突变的健康女性亲属应重点进行乳腺癌和卵巢癌的风险评估、早期诊断和风险降低管理——家族性遗传性乳腺癌、家族性遗传性卵巢癌]。对于携带该突变的男性健康亲属，应积极讨论前列腺癌筛查策略。

目前，国家综合癌症网络(NCCN)指南建议BRCA2突变携带者在40岁后开始前列腺癌筛查，BRCA1突变携带者也应考虑在40岁后开始前列腺癌筛查，包括PSA筛查检查和肛门直肠指检。

有研究表明，多参数磁共振(mpMRI)对BRCA1或BRCA2突变携带者前列腺癌具有较高的诊断效能，建议年龄为>55岁的BRCA1或BRCA2突变携带者一旦发现PSA升高应立即行mpMRI检查。进一步明确诊断。

如果先证者通过基因检测未发现DNA损伤修复基因的致病性生殖系突变，且该家族中无已知突变，建议根据家族史为该家族健康男性推荐合适的前列腺癌筛查方法。

对于一级男性亲属(尤其是儿子和兄弟)的患者，建议40岁以后开始进行PSA筛查和肛门直肠指检。

如果检测后的基因报告显示被检测基因存在不确定意义的变异(VUS)，目前基因检测领域的共识是，不会在发现VUS后立即改变患者的诊断和治疗建议，而是建议患者进行长期随访，收集更多的数据。

基于多种证据，应最终决定是否需要对这些VUS进行重新分类，并开发新的治疗方案。

通常在一段时间后，许多VUSs被重新归类为致病性/可能致病性(疾病相关)/良性。当VUS被重新分类时，基因实验室将通知指定的医生，医生应再次与患者面谈，讨论治疗方案。

 

(来源:互联网,仅参考)