Nature Genetics有史以来规模最大的自闭症研究：“中等效应”自闭症基因变异

在《自然-遗传学》杂志上发表的一系列文章中，研究人员使用了SPARK (Simons power Autism Research)研究队列的数据，该队列的创建是为了促进我们对自闭症复杂遗传学的理解，包括近4.3万名自闭症患者的基因数据。研究结果显示，遗传影响在所有自闭症人群中存在差异。

　　

在《自然-遗传学》杂志上发表的一系列文章中，研究人员使用了SPARK(西蒙斯助力自闭症研究)研究队列的数据，该队列的创建是为了促进我们对自闭症复杂遗传学的理解，包括来自近4.3万名自闭症患者的遗传数据。研究结果显示，遗传影响在所有自闭症人群中存在差异。

“自闭症是一个谱系，包括严重的自闭症患者，他们通常有认知差异和/或癫痫，以及在特定领域有天赋和杰出的人。我们现在认识到，基因对不同表型的贡献因所涉及的基因而不同;当这些基因在大脑发育过程中被激活;以及一些基因变异在人群中有多常见，”SPARK的首席研究员Wendy Chung博士说。

研究人员分析了近4.3万名自闭症患者的DNA，其中包括3.5万名来自SPARK自闭症研究的参与者，这是SPARK正在努力了解自闭症基因的全部谱系的一部分。这个有史以来规模最大的自闭症队列研究使研究人员能够识别出一组新的“中等效应”基因，这些基因往往通过遗传变异导致自闭症。

众所周知，自闭症是可遗传的，但之前的研究主要确定了自闭症基因的新生变异(DNV)——在受孕前生殖细胞中自发发生的变异——不是遗传的。大多数这些变异也涉及其他神经发育障碍(NDDs)。大多数与自闭症相关的这类基因变异发生时都会对这些个体的大脑产生深远的影响。然而，只有20%的自闭症患者有这种基因变异。

“多年来，我们从双胞胎研究中知道，一定有遗传基因变异导致自闭症，但直到现在我们还不能系统地识别单个基因，”SPARK的科学主任、主要作者帕梅拉·费利西亚诺博士说。“我们现在已经确定了一组与自闭症相关的基因，包括遗传变异，这开始解释自闭症谱系的不同部分。”

为了更好地了解自闭症基因的全谱，研究人员分析了19843名自闭症参与者，以及他们的亲生父母之一或两人，发现大约20%的自闭症患者有新的基因变异，会影响相关基因的功能。近70%的遗传贡献可以归因于已知的自闭症或神经发育障碍基因。然而，这意味着尽管已知的自闭症相关基因是导致大部分新生变异的原因，但还有其他的基因有待识别。

接下来，研究人员又从普通人群中加入了22764名自闭症患者和23.6万名非自闭症患者。在这项荟萃分析中，他们确定了60个自闭症基因，这些基因在很大程度上是由罕见的遗传性功能丧失(LOF)变体驱动的，这些变体是由没有认知差异或自闭症的父母传播的。在这些基因中，有5个之前没有涉及到神经发育状况。

在这些“中度效应”基因中携带遗传变异的自闭症患者，与在已建立的自闭症基因(如CHD8和SCN2A)中携带LOF变异的自闭症患者相比，存在认知差异的可能性更小。

“在我们的研究中，大多数遗传了这些基因变异的父母没有认知差异或自闭症，但我们知道这些基因与自闭症有关，因为我们发现这些变异更频繁地由自闭症儿童遗传。我们假设患有自闭症的人有这些遗传基因变异的人不像有新生基因变异的人那样有癫痫和认知差异。到目前为止，我们的数据有力地支持了这一假设，”费利西亚诺博士说。

SPARK团队的影响力

另一项研究也发表在《自然-遗传学》杂志上，题为“罕见的编码变异为了解自闭症的遗传结构和表型背景提供了见解”，由西蒙斯基金会自闭症研究计划(SFARI)和自闭症测序联盟(ASC)支持的研究团队领导，对20627名自闭症患者的遗传数据进行了分析，新的遗传数据主要来自SPARK。该团队开发了新的方法来发现来自外显子组测序的DNA或拷贝数变异(CNVs)的增益和损失，以及将这些CNVs的数据与其他类别的新生和罕见遗传变异整合的方法，并确定了72个与自闭症相关的基因。大多数证据来自新生变异，少数但重要的贡献来自罕见的遗传变异。然后，研究人员将自闭症研究的数据与31000个孩子被诊断患有发育迟缓和/或其他神经发育疾病的家庭的大型数据集相结合。这些分析发现了与这些不同的神经发育结果相关的373个基因，并使研究团队能够识别出与自闭症相关的基因，而不是与其他神经发育状况相关的基因，反之亦然。他们发现，主要与发育迟缓相关的基因在早期神经元发育中往往很重要，而自闭症基因往往在更成熟的神经元中发挥作用。

该研究的资深作者，Michael Talkowski博士，麻省总医院基因组医学中心主任和Broad研究所成员，指出“SPARK、ASC和其他来源的数据收集规模——以及新开发的方法——使我们能够探索不同种类的遗传变异的相对贡献，这些变异对这些数据集的连续神经发育变异性有贡献。这些分析表明，大多数已发现的基因在大脑发育的早期阶段就发挥了作用，尽管自闭症中突变率较高的基因在更成熟的兴奋性神经元中表现出稍强的富集。从这些发现中，有如此多的新基因和对神经发育的见解有待探索，而所有这些发现之所以成为可能，是因为SPARK和其他研究为该领域提供了丰富的数据。”

最后，发表在最近一期《自然-遗传学》杂志上的另外两项研究(Antaki等人，2022年，Warrier等人，2022年)分析了SPARK数据集。这两项研究利用ASC和SPARK全基因组、外显子组和单核苷酸多态性(SNP)基因型来确定多种遗传因素对ASD的影响，包括从头突变、遗传性罕见变异、常见多基因变异和性别。Antaki等人的研究发现，不同形式的遗传因素与不同的ASD症状相关，而且自闭症个体的各种临床表现可以用他们携带的遗传因素的组合来解释。安塔基还发现，自闭症谱系障碍的遗传因素会影响所有家庭成员的行为，包括父母和正常发育的兄弟姐妹。

Jonathan Sebat博士是加州大学圣地亚哥分校的精神病学、细胞和分子医学教授，也是Antaki等人的资深作者，他说:“自闭症谱系障碍的症状严重程度可归因于一系列遗传影响。符合自闭症诊断标准的人可能有最多的自闭症遗传因素，但这些类型的因素在我们所有人身上都有不同程度的存在。我们都在一个连续体的某个地方。”

这四篇论文共同为自闭症的遗传基础提供了新的见解。自闭症的特征千变万化，很难理解其神经生物学基础。虽然研究人员还没有更全面地了解自闭症背后的大脑分子和通路，但这些新研究将引导人们更好地理解这种复杂而常见的疾病。

SPARK (Simons powers Autism Research)是世界上最大的自闭症研究项目，动员了近30万名参与者，其中超过10万名自闭症患者直接参与科学研究，超过15万名自闭症患者的家庭成员也成为参与者。SPARK社区将自闭症患者和世界领先的自闭症研究人员聚集在一起，推动研究，揭示自闭症的遗传原因，并提供针对性的治疗和支持。SPARK的最终目标是推动研究，帮助自闭症患者过上充实的生活。

文章标题

Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes