神经母细胞瘤的致命弱点

研究人员发现了神经母细胞瘤中的一种代谢脆弱性，可以用来推翻这些肿瘤对治疗的耐药性。

　　

最近发表在《Nature Communications》杂志上的一项研究的通讯作者、贝勒医学院和德克萨斯儿童医院儿科血液学和肿瘤学助理教授Eveline Barbieri博士说:“直接针对MYCN治疗成神经细胞瘤一直具有挑战性。在这项研究中，我们研究了提高MYCN扩增型神经母细胞瘤儿童存活率的新策略，通过研究代谢脆弱性，我们可以利用这些脆弱性来推翻这些肿瘤对治疗的耐药性。”

Barbieri和她的同事使用了一种不带偏误的代谢组学分析方法，比较了MYCN扩增的神经母细胞瘤和非MYCN扩增的神经母细胞瘤的代谢谱。他们的创新方法的结果表明，在这两个肿瘤组中，肿瘤细胞对肿瘤生长所需的特定营养物质的利用存在着重要的差异。

Barbieri说:“我们发现MYCN扩增在某种程度上改变了肿瘤的脂质代谢，促进了脂肪酸的使用和生物合成，脂肪酸是一种脂质细胞可以用作能量来源的类型。有多余MYCN拷贝的细胞高度依赖脂肪酸来生存。我们在MYCN扩增的细胞系和MYCN扩增的患者肿瘤样本中都证实了这一点。”

Barbieri和她的同事假设MYCN改变了脂质代谢，使脂肪酸容易被癌细胞获取，从而促进肿瘤细胞的生长。

研究其机制

Barbieri说:“当我们研究是什么促使MYCN扩增的神经母细胞瘤依赖脂肪酸生长时，我们发现MYCN直接上调或增强脂肪酸运输蛋白2 (FATP2)的产生，FATP2是一种介导细胞摄取脂肪酸的分子。然后我们问，如果我们干预MYCN扩增的神经母细胞瘤中的FATP2功能会发生什么?”

当研究人员通过敲除该基因或用小分子抑制剂阻断FATP2的作用来中和FATP2的活性时，他们减少了MYCN扩增肿瘤的生长。

Barbieri说:“我们观察到，当我们阻止脂肪酸进入癌细胞时，肿瘤细胞的生长就会减少。有趣的是，抑制或阻断FATP2对没有MYCN扩增的正常细胞或肿瘤没有影响。这似乎是MYCN扩增肿瘤的一种选择性代谢易损性。它们独特地利用这种转运蛋白以脂肪酸为食来生长。”

还有其他的MYCN扩增的儿童和成人肿瘤。

Barbieri说:“这种方法可能适用于许多利用MYC进行肿瘤发生的人类癌症(约占总癌症的50%)，并为癌症进展中的能量代谢调节提供了新的见解。”

这些发现表明，干预FATP2活性的治疗措施可能会选择性地阻断MYCN扩增肿瘤的脂肪酸摄取，停止或减少肿瘤生长，使其对常规化疗更敏感。

Barbieri说:“在将这种方法应用于临床之前，还需要做更多的工作。但这项研究表明，干预肿瘤对脂肪酸的营养依赖的策略是一种有前途的治疗策略，值得进一步研究。”

Ling Tao, Mahmoud A. Mohammad, Giorgio Milazzo, Myrthala Moreno-Smith, Tajhal D. Patel, Barry Zorman, Andrew Badachhape, Blanca E. Hernandez, Amber B. Wolf, Zihua Zeng, Jennifer H. Foster, Sara Aloisi, Pavel Sumazin, Youli Zu, John Hicks, Ketan B. Ghaghada, Nagireddy Putluri, Giovanni Perini, Cristian Coarfa, Eveline Barbieri. MYCN-driven fatty acid uptake is a metabolic vulnerability in neuroblastoma. Nature Communications, 2022; 13 (1)