血脑屏障在神经元功能和损伤中的新作用

研究人员在果蝇神经肌肉交界处(NMJ)发现了神经束膜下胶质细胞(SPG)的Delta/Notch信号与神经鞘化和神经递质释放的调节相关。SPG是果蝇轴突鞘层和血脑屏障的关键细胞层。结果有助于揭示形成血脑屏障的细胞如何与神经元相互作用。

　　

血脑屏障能够精确控制进入神经系统的分子而备受重视，但人们对形成血脑屏障的细胞对神经系统还会有哪些影响和功能、如何参与维持屏障功能和影响突触活动等都知之甚少。血脑屏障的破坏伴随着许多神经系统疾病，包括癫痫和多发性硬化症，以及老年神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。Bulk研究所的研究人员首次在果蝇中找到了证据，表明血脑屏障不仅保护神经细胞，来自屏障细胞内的信号也在调控神经细胞中发挥直接作用。研究发表在2022年8月19日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

研究小组使用果蝇幼虫进行研究。虽然果蝇不像脊椎动物那样具有复杂的血脑屏障，但它们有许多特性相似、并且更容易研究。果蝇中为神经元提供屏障的关键细胞是一种特殊的胶质细胞——神经束膜下胶质细胞(SPG)，其功能类似于在高等脊椎动物（包括人类在内）中形成血脑屏障关键部分的特殊内皮细胞。

他们发现在果蝇运动轴突鞘化和血脑屏障的关键神经胶质细胞(SPG)中，Delta/Notch信号通路对于控制基质金属蛋白酶1 (MMP1)的表达至关重要，而基质金属蛋白酶1是细胞外基质(ECM)的主要调节因子，在神经胶质和神经元之间的相互作用中发挥关键作用。遗传分析表明，SPG中的Delta/Notch信号对JNK信号通路施加组成型负抑制，从而限制了基质金属蛋白酶MMP1的表达。在SPG特异性瞬时条件性敲除Delta解除这种抑制的情况下，异常增强的Mmp1活性破坏隔膜连接和周围运动神经的胶质鞘，损害神经肌肉连接(NMJ)的神经递质释放。时间控制和细胞类型特异性转基因分析表明，Delta/Notch信号通过抑制SPG中c-Jun N端激酶(JNK)信号通路来抑制Mmp1的转录。研究结果为进一步探究胶质细胞信号调控神经元的机制提供了线索，并为理解ECM调控和屏障功能维持之间的复杂关系提供了一个框架。

Notch在果蝇和人类中都存在。关于Notch和基质金属蛋白酶的人类版本，我们所知不多，只知道人类Notch蛋白的突变会导致血脑屏障的破坏和痴呆症，而且已经发现一些人类金属蛋白酶在神经退行性疾病和血脑屏障缺陷中表达异常。

作者之一的Haghighi说:“我们本来不打算研究Notch，但我们发现它是维持血脑屏障的主要参与者。”他们发现，神经胶质细胞中的Notch信号调节着屏障的整体结构。当信号被阻断时，不仅屏障功能受损，“神经系统的基本工作也会受到影响”，包括神经递质释放和肌肉收缩。

在某些条件下，即使血脑屏障仍然完好无损，Notch信号的操纵依然会影响神经元的激活。这表明血脑屏障中正在发生信号传递，而不仅仅是维持屏障功能。屏障功能的破坏可能会导致神经系统功能障碍，甚至是其他损害的后果。

“因为我们看到了在没有任何明显的屏障泄漏条件下屏障功能的破坏会对突触功能有影响，这是一个概念上的进步。以前没有人观察到屏障细胞本身如何控制神经元活动。我们还不能说什么是原因，什么是结果，但我们可以说，这不仅仅是一些患者血脑屏障破坏的相关性，这是与神经退行性变相关的一种重要缺陷。”

这一发现为设计策略让药物通过血脑屏障到达大脑中的目标位置、开发旨在对抗神经退行性疾病相关屏障功能损伤的新疗法打开了一个完全不同的视角。Haghighi的团队一直在研究阿尔茨海默病的两个主要基因突变，发现当这些基因在果蝇中表达时，血脑屏障会迅速崩溃。

他们的研究表明，几乎所有在果蝇中确定的基因在人类中都有同源基因，而其中许多人类基因的功能尚不清楚。Haghighi说:“我们希望能够逆向研究，全面了解血脑屏障和神经退行性疾病之间的关系。。。我们正在探索所有这些信号通路，看看能否将我们在果蝇幼虫中的发现转化为更普遍的年龄依赖性神经退行性变模型。”