Science Signaling：癌症相关的成纤维细胞可诱导药物敏感性

　　

周围肿瘤微环境中的细胞对癌症的生长、生存和对治疗的反应有重大影响。肿瘤环境中与癌症相关的成纤维细胞通常与肿瘤进展和治疗耐药性相关，尽管一些研究表明这些成纤维细胞也可能使癌细胞对治疗敏感。在《科学信号》杂志上发表的一篇新文章中，莫菲特癌症中心的研究人员阐明了这些相互矛盾的研究，并证明了癌症相关的成纤维细胞可以根据肿瘤细胞的类型和用于治疗的药物促进或抑制药物敏感性。

通过一系列的实验室实验，研究团队确定了不同非小细胞肺癌细胞系中与癌症相关的成纤维细胞对药物反应的影响。他们发现，与癌症相关的成纤维细胞的存在对肿瘤细胞有不同的影响，这取决于非小细胞肺癌的类型和用于治疗的药物。例如，在KRAS蛋白突变的非小细胞肺癌细胞系中，与癌症相关的成纤维细胞的存在诱导了对两种不同MEK抑制剂的耐药性。然而，癌症相关的成纤维细胞通过EGFR突变蛋白使非小细胞肺癌细胞系对EGFR抑制剂敏感。有趣的是，正常的肺相关成纤维细胞从未使细胞对药物治疗敏感，这表明癌症相关成纤维细胞分泌一种因子，以细胞环境的方式引起对药物治疗的不同反应。

研究人员比较了与癌症相关的成纤维细胞和正常成纤维细胞，以确定会产生这些不同影响的因素。他们发现，与癌症相关的成纤维细胞的分泌蛋白水平发生了改变，这些蛋白是胰岛素样生长因子(IGF)信号通路的一部分，参与细胞的生长、死亡和迁移。具体来说，与癌症相关的成纤维细胞分泌高水平的IGF结合蛋白(IGFBPs)，抑制IGF信号，和低水平的IGF，激活IGF信号。综上所述，这些改变导致对IGF信号通路的抑制作用。

在进一步的分析中，研究人员发现IGFBPs使肺癌细胞株对EGFR抑制剂治疗敏感，而IGF蛋白诱导了对EGFR抑制剂治疗的耐药性。他们发现，响应EGFR抑制剂治疗的存活信号通路依赖于IGF1R和FAK蛋白，这两种蛋白都是IGFBP信号通路的一部分。重要的是，他们发现阻断IGF1R和FAK活性的药物使EGFR突变肺癌细胞对EGFR抑制剂敏感，这表明这种联合方法在临床中可能是有效的。

“这些结果强调了肿瘤抑制作用与癌症相关的成纤维细胞的促肿瘤作用相竞争，并增加了越来越多的证据，即以不分化的方式消除癌症相关的成纤维细胞可能不利于癌症治疗，”主要研究作者、莫菲特的研究科学家莉莉·莱姆sing Rix博士说。

莫菲特药物发现部门的副成员、该研究的首席研究员Uwe Rix博士补充说:“我们表明，不仅对癌症相关的成纤维细胞介导的耐药性，而且对它们的肿瘤抑制途径的机理理解，可以导致合理设计改进的治疗方法，模仿这些效果，并可能推迟耐药性的发生。”

文章标题

IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells