鼻喷雾剂释放肽可降低癫痫发作活动，保护阿尔茨海默病、癫痫的神经元

科学家称，在阿尔茨海默病和癫痫的研究模型中，一种新型的肽增强了大脑的自然机制，有助于防止癫痫发作，保护神经元。

　　

   

   

图片:王勤博士(中)及其MCG研究团队    

图片来源:奥古斯塔大学Michael Holahan

科学家报告称，在阿尔茨海默病和癫痫的研究模型中，一种新型的肽增强了大脑的自然机制，以帮助预防癫痫和保护神经元。

神经药理学家、奥古斯塔大学(Augusta University)乔治亚医学院阿尔茨海默病治疗发现项目(Program for Alzheimer’s Therapeutics Discovery)的创始人王勤(音)博士说，科学家们开发的A1R-CT肽可以通过鼻腔喷雾剂给药，有望抑制创伤性脑损伤和中风后常见的、影响一半以上阿尔茨海默病患者的不可控的脑电活动。

事实上，它可以通过鼻子传递，这表明肽作为一种新的癫痫挽救药物的潜力，也可以帮助中断，例如，癫痫集群，致残性癫痫连续发生，王说，该杂志的通讯作者江森自控的洞察力。

她说，A1R-CT通过抑制神经蛋白发挥作用，神经蛋白是一种有助于确保保护机制本身不会过度兴奋的蛋白质，这种保护机制会抑制神经元的过度兴奋，从而破坏正常的交流并导致癫痫发作。

这种肽以神经元表面的保护性腺苷受体1命名，腺苷受体被腺苷激活，腺苷是一种主要由大脑中支持神经元的神经胶质细胞在对过度兴奋做出反应时产生的化学物质。

“这是一种强大的受体，可以使神经元沉默，”王说。这种自然的、平静的关系也被认为可以阻止导致心律不齐的电活动。事实上，一种注射形式的腺苷被用来治疗非常高的心率。

“但是A1受体本身必须被调节，因为如果它被过度激活，你就会睡着，”王说。“神经元试图确保一切都处于控制之中，在我们大多数人身上，它工作得很好。我们不会在办公桌上睡着。我们没有癫痫发作，”她说，并指出咖啡因会阻断A1受体。

她说，阿尔茨海默氏症通常伴随癫痫发作，因为大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的特征性积聚破坏了神经元之间的交流，造成氧化应激增加并导致炎症，对改变的动态作出反应，神经元可能变得亢进。她说:“在阿尔茨海默病中，有太多的东西出错了。”王说，癫痫可以先于阿尔茨海默氏症的认知能力下降，而且肯定会导致认知能力下降。

A1受体在这种过度活跃的情况下被腺苷激活，这似乎是癫痫发作的一个合乎逻辑的治疗目标。但事实上，它在身体的各个部位都很普遍，包括心脏、肺和肾脏，这可能导致潜在的广泛副作用。

回到神经元对内环境稳定的渴望，王和她的同事们发现了神经蛋白，它似乎主要存在于大脑中，提供了这种平衡，以防止A1受体的过度活跃。

Wang说，神经彬主要存在于大脑，这意味着改变它的活性不会像直接改变A1受体活性那样对全身产生潜在影响。

“Neurabin是一个刹车，所以它不会做太多，”王说。“但现在我们需要移除它来释放A1的力量。”

因此，他们开始研制一种肽，这种肽可以干扰A1受体和神经素的相互作用，从而使更多的自然保护，减少癫痫发作的好处。

A1受体的激活通过调节离子通道(细胞膜上的蛋白质，允许其他蛋白质通过细胞)来抑制神经元的兴奋状态，离子通道有助于产生电信号。其结果就是所谓的超极化，这意味着神经元不太可能发出电信号。“神经元的极化程度越高，它们就越难兴奋，”王说。

A1受体的激活也会减少谷氨酸的释放，谷氨酸是神经元产生的一种神经递质，它能使神经元兴奋。它还通过提供一些保护神经元免受缺氧和血液供应不足的额外好处，这可能发生在受伤的情况下。例如，科学家们已经注意到，在他们的阿尔茨海默病模型中，使用他们的肽可以显著减少神经元的死亡。

现在，他们已经证明，通过直接降低或通过其肽降低神经苷，抑制神经苷能增加A1C的作用，从而减少大脑中过度的电活动。他们已经证明，这种肽在严重癫痫小鼠模型和阿尔茨海默病小鼠模型中都有效。当它直接注射到大脑或通过鼻喷雾剂时是有效的。

科学家们选择观察鼻腔喷雾剂输送，以充分探索肽的潜在临床效益。他们在癫痫和阿尔茨海默病模型中发现了类似的稳健反应。

进一步研究神经素靶向的影响，他们发现神经素缺乏的小鼠癫痫发作时间明显更短、更轻，而且都存活了下来。那些神经素水平正常的老鼠经历了长达30分钟的癫痫发作，大约10%的老鼠在随后不久死亡。阻断A1受体可导致神经素缺乏小鼠更严重的癫痫发作，并使死亡率增加到50%以上。

下一步包括对理想剂量和交付时间的额外探索，具体情况下，该肽可能用于治疗。

科学团队还在继续调整肽，以确保它的功能最佳，并正在寻求所需的资金进行临床试验。

王是乔治亚研究联盟杰出学者，于2021年4月从阿拉巴马大学伯明翰分校来到MCG，在那里她开始了A1受体和肽发育的研究。她继续与她在UAB的同事在研究上进行广泛的合作，他们是这篇新论文的合著者。第一作者Shalini Saggu博士现在也是MCG神经科学和再生医学学系的一名教员。

癫痫发作在创伤性脑损伤后很常见;中风，被认为是后天脑损伤;以及慢性神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症。

科学家们写道，在约5000万名阿尔茨海默病患者中，多达64%的人经历过癫痫发作。患者可能会出现全身性强直阵挛发作，他们会摔倒、颤抖并失去反应。此外，局灶性癫痫发作往往较短，可能包括手臂或腿的重复运动，咂嘴和咀嚼。

科学家们写道，约有40%的人无法控制癫痫发作，这表明迫切需要新的疗法，而目前的疗法对阿尔茨海默氏症患者的疗效往往较低。如果不加控制，癫痫会造成脑损伤和认知障碍。

腺苷也是我们DNA的组成部分，也是细胞燃料ATP的组成部分。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持。

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在阿尔茨海默病模型中，阻断ADORA1-neurabin相互作用的肽具有抗惊厥和抑制癫痫的作用