科学家发现了血脑屏障在神经元功能和损伤中的新作用

巴克研究所的研究人员在果蝇神经肌肉连接处(NMJ)发现了神经鞘下(SPG)的Delta/Notch信号与神经鞘和神经递质释放的调节有关的惊人发现。SPG是脊椎动物血脑屏障的内皮层对应物，是果蝇轴突鞘层和血脑屏障的关键细胞层。结果提供了一个机制洞察生物学屏障功能和胶质神经元的相互作用。

　　

长期以来，血脑屏障的作用一直被人们所重视，因为它能够精确控制进入神经系统的分子，但人们对形成血脑屏障的细胞如何影响神经系统的功能知之甚少。巴克研究所教授Pejmun Haghighi博士发现了这些细胞的新作用，他说:“目前我们对血脑屏障的了解主要是基础知识以外的知识。”

哈格海伊是一项研究的资深作者，该研究发表在2022年8月19日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，该研究首次在果蝇中提供了证据，表明来自屏障细胞的信号也在控制屏障保护的神经细胞中发生的事情方面发挥直接作用。

血脑屏障的破坏伴随着许多神经系统疾病，包括癫痫和多发性硬化症，以及老年神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。哈格海伊说:“我们发现，这道屏障不仅是一种保护性的检查，也是监管的来源。”“它会引起问题，而不仅仅是神经退化的副产品。我们现在明白，这绝对是一条双向的道路。”

这一发现引入了一种新的概念性方法来寻找治疗方法，这种方法可以对抗神经退行性疾病造成的损伤，并设计策略让药物通过血脑屏障到达大脑中的目标位置。

Haghighi这样解释他的团队的发现:想象有一个看门人在门口检查身份，确保任何进入的人都应该在那里，同时也检查那些从后门进入的人的身份，并驱逐任何不应该在那里的人。这就是血脑屏障的作用。

现在想象一下，门卫不仅仅是一个安全检查，还会告诉你该去哪里，该做什么。第二个功能是Haghighi的团队所揭示的。

研究小组使用果蝇幼虫进行研究。虽然果蝇不像脊椎动物那样具有复杂的血脑屏障，但它们的许多特性是相同的，在一个更容易研究的系统中。果蝇中为神经元提供屏障的关键细胞是一种特殊的胶质细胞，其功能类似于在包括人类在内的高等脊椎动物中形成血脑屏障的关键部分的特殊内皮细胞。

这项研究开始关注被称为金属蛋白酶的酶，因为它们可能在神经胶质和神经元之间的相互作用中发挥关键作用。利用基因方法来寻找这些酶的调控表达，研究小组确定了一个被称为Notch信号通路。Notch在果蝇和人类中都存在。它与人类的血管疾病、痴呆和中风有关。

哈格海伊说:“我们不打算研究Notch，但我们发现它是维持血脑屏障的主要参与者。”他们发现，神经胶质中的Notch信号调节着屏障的整体结构。他说，当信号被阻断时，不仅屏障功能受损，“神经系统的基本工作也会受到影响”，包括神经递质释放和肌肉收缩。

在某些条件下，Notch信号的操纵会影响神经元的激活，即使血脑屏障仍然完好无损。哈格海伊说，这表明血脑屏障中正在发生信号传递，而不仅仅是维持屏障功能。屏障功能的破坏可能会导致神经系统功能障碍，而不是与之相关，甚至是其他损害的后果。

“因为我们看到了屏障功能的破坏，没有任何明显的屏障泄漏，对突触功能有影响，这是一个概念上的进步，”他说，因为以前没有人观察到屏障本身的细胞控制神经元活动。

哈格海伊说:“我们还不能说什么是原因，什么是结果，但我们可以说，这不仅仅是一些患者血脑屏障破坏的相关性:这是与神经退行性变相关的一种重要缺陷。”

他们的发现为开发旨在对抗神经退行性疾病相关屏障功能损伤的新疗法打开了一个完全不同的视角。

为了建立这个有趣的前提，Haghighi的团队正在探索多个方向。他们一直在研究阿尔茨海默病的两个主要基因突变，发现当这些基因在苍蝇中表达时，血脑屏障会迅速崩溃。该团队的生物信息学研究表明，几乎所有在果蝇中确定的基因在人类中都有同源基因，而其中许多人类基因的功能尚不清楚。

关于Notch和金属蛋白酶的人类版本，我们所知不多，只知道人类Notch蛋白的突变会导致血脑屏障的破坏和痴呆症，而且已经发现一些人类金属蛋白酶在神经退行性疾病和血脑屏障缺陷中表达异常。

Haghighi说:“我们希望能够逆向研究，全面了解血脑屏障和神经退行性疾病之间的关系。”“我们正在探索所有这些信号通路，看看我们能否将我们的发现从幼虫突触功能转化为更普遍的年龄依赖性神经退行性变模型。”

其他巴克的合作者包括:马里奥·r·卡尔德隆、惠美·森、格兰特·考维、吉尔·法恩斯沃斯、苏珊娜·乌里安-贝尼特斯、埃利·马克苏德和乔丹·肖尔。

致谢:这项工作由格伦基金会、加拿大大脑和美国国立卫生研究院(R01NS082793和R01AG057353)资助。

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Delta/Notch signaling in glia maintains motor nerve barrier function and synaptic transmission by controlling matrix metalloproteinase expression