PNAS解析运动性中暑的分子机理：热敏钙通道

大阪大学领导的研究小组发现，钙通道蛋白RyR1的突变导致该蛋白对热过度敏感，从而导致内质网释放过多的钙。RyR1与恶性高温有关。阐明恶性热疗患者在高温下钙释放加速的机制也可能为了解极端环境条件下运动性中暑如何发生提供重要的见解。

　　

   

   

图:我们认为，当热生成失控是由热敏Ca2+释放通道(RyR1)引起时，恶性热疗就会发生。麻醉通过突变的RyR1变体触发Ca2+释放，促进肌肉细胞的产热(灰色箭头)。在目前的研究中，我们发现，通过一种我们称为“热诱导Ca2+释放(HICR)”的机制，加热会导致Ca2+通过RyR1释放。(红色箭头)。这就形成了一个正反馈循环，加速了疾病的发展。    

炎热的夏季可能会让你伸手拿风扇和冰饮料来保持凉爽。但现在，来自日本的研究人员发现，一些突变蛋白对高温的耐受性更差，陷入了一个可能导致致命后果的激活循环。

在一项新研究中，大阪大学领导的研究团队揭示了恶性热疗(MH)是由热过敏突变钙通道蛋白引起的。

MH是一种麻醉后体温不受控制地上升的情况。体温会迅速上升，有时会超过42°C，如果不立即治疗，可能会导致致命的症状。

该研究的主要作者之一大山小太郎解释说:“大多数人类mh相关突变已在ryanodine受体1型(RyR1)基因中确定，并导致肌浆网钙释放增加，导致体温升高。”“一些研究表明，钙释放和产热之间存在一个正反馈循环，但目前还不清楚这个循环是如何工作的。”

为了研究这一点，研究人员使用红外激光束精确加热表达突变RyR1蛋白的培养细胞，并使用荧光钙成像评估钙流的变化。这种方法使他们能够定量地评估细胞对热的反应。

“结果非常清楚，”该研究的资深作者铃木圆(Madoka Suzuki)说。“局部热脉冲会导致细胞内钙爆发，但即使是微弱的热脉冲也会在表达突变型RyR1通道的细胞中引发这种反应，与未突变的通道相比，这表明它们对热过敏。”研究小组将这种新反应命名为“热诱导钙”^{2 +}版本(HICR)。”从MH小鼠模型分离的骨骼肌中也观察到HICR。

重要的是，钙通过HICR机制释放到细胞内环境中以响应热，可能会进一步加速细胞的产热，产生级联效应。

“我们的研究结果表明，当钙通过RyR1突变通道的泄漏被MH诱导剂(如麻醉剂)增强时，一个积极的反馈回路被创建，导致释放越来越多的钙。对钙渗漏的一个合理解释是，突变蛋白很容易被热破坏，”主要作者大山小太郎说。

鉴于最近的研究表明恶性高热和中暑之间有密切的关系，这项研究的发现也可以为了解在极端环境条件下如何发生运动性中暑提供线索。更好地了解这种情况有助于制定预防和治疗策略。

文章标题

Heat-hypersensitive mutants of ryanodine receptor type 1 revealed by microscopic heating