帕金森病存在遗传原因吗？

耶鲁大学研究人员的一项新研究为帕金森氏症(一种严重且无法治愈的运动障碍)的遗传原因提供了重要线索。

　　

虽然帕金森病的发展与至少20种不同基因的变异密切相关，但科学家仍在研究它们是如何导致严重的、无法治愈的运动障碍的，仅在美国就有大约100万人患有这种疾病。

耶鲁大学的研究人员刚刚完成了提供重要线索的新研究。在两篇新的研究论文中，科学家对一种名为VPS13C的蛋白质的功能进行了深入的研究，VPS13C是帕金森氏症的潜在分子之一。帕金森氏症的特征是不可控的运动，包括颤抖、僵硬和失去平衡。

“通往罗马的路很多;同样，通往帕金森氏症的道路也有很多，”耶鲁大学神经科学约翰·克林根斯坦教授、细胞生物学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Pietro De Camilli说。“耶鲁大学的实验室在阐明其中一些途径方面正在取得进展。”

De Camilli是这两篇新论文的资深作者，这两篇论文已发表在《Journal of Cell Biology》和《PNAS》。

此前的研究表明，基因VPS13C的突变会导致罕见的遗传性帕金森氏症病例，或增加该疾病的风险。为了更好地理解其中的原因，细胞生物学、分子生物物理学和生物化学教授De Camilli和Karin Reinisch研究了这些突变在细胞水平上导致功能障碍的机制。

他们在2018年报告称，VPS13C在两个亚细胞细胞器(内质网和溶酶体)之间形成了桥梁。内质网是调节大多数磷脂合成的细胞器，磷脂是构建细胞膜所必需的脂肪分子。溶酶体是细胞的消化系统。他们还表明，VPS13C可以运输脂质，这表明它可能在这两个细胞器之间形成一个运输脂质的管道。

来自De Camilli实验室的一篇新论文(Journal of Cell Biology)表明，VPS13C的缺乏会影响溶酶体的脂质组成和性质。此外，他们发现，在人类细胞系中，这些扰动激活了先天免疫。这种激活如果发生在脑组织中，将引发神经炎症，最近的几项研究表明，这一过程与帕金森病有关。

来自De Camilli实验室的第二篇论文（PNAS)使用了最先进的冷冻电子断层扫描技术，揭示了这种蛋白质在其自然环境中的结构，支持脂质运输的桥梁模型。耶鲁大学微生物致病学教授Jun Liu是这项研究的通讯作者之一。

研究人员说，了解这些细粒度的分子细节对于理解至少一条导致帕金森病的途径至关重要，可能有助于确定预防或减缓疾病的治疗靶点。

“ER-lysosome lipid transfer protein VPS13C/PARK23 prevents aberrant mtDNA-dependent STING signaling” by William Hancock-Cerutti, Zheng Wu, Peng Xu, Narayana Yadavalli, Marianna Leonzino, Arun Kumar Tharkeshwar, Shawn M. Ferguson, Gerald S. Shadel and Pietro De Camilli, 3 June 2022, Journal of Cell Biology.
DOI: 10.1083/jcb.202106046

“In situ architecture of the lipid transport protein VPS13C at ER–lysosome membrane contacts” by Shujun Cai, Yumei Wu, Andrés Guillén-Samander, William Hancock-Cerutti, Jun Liu and Pietro De Camilli, 13 July 2022, Proceedings of the National Academy of Science.
DOI: 10.1073/pnas.2203769119