公共卫生学院王慧和刘宁宁团队发现欧西莫替尼通过双重作用发挥抗真菌药效

　　

每年全世界约有150万人遭受真菌感染，白念珠菌是临床常见的病原真菌，其造成的系统性念珠菌病的发病率和死亡率均较高。白念珠菌感染分为粘膜感染和系统性感染，四分之三的女性在一生中至少经历一次阴道白念珠菌感染，而系统性白念珠菌感染往往出现在免疫缺陷或接受免疫抑制治疗、菌群紊乱、以及有医疗器械植入的患者当中，在医院以及其他医疗机构中具有高发病率和高死亡率，其致死率高达30–50%，在癌症病人中甚至可以高达40%-70%。在美国，白念珠菌每年造成约60000例全身系统性感染病例，直接经济损失高达20–40亿美元。目前抗真菌药物的种类和疗效极为有限，加之真菌的耐药性逐年增加，对人体健康造成巨大威胁，因此临床上对于新型抗真菌药物的研发需求极为迫切。

白念珠菌侵染宿主时，宿主的表皮生长因子受体(EGFR)可以介导上皮细胞对白念珠菌的内吞作用，是真菌侵染宿主的关键过程。然而，是否存在EGFR抑制剂抑制真菌病原体的生长及其作用机制目前尚不清楚。

近日，公共卫生学院王慧教授和刘宁宁研究员团队联合中科院上海巴斯德研究所陈昌斌教授，在国际知名期刊Translational Research杂志发表了题为A dual action small molecule enhances azoles and overcomes resistance through co-targeting Pdr5 and Vma1的研究论文。发现第三代EGFR抑制剂欧西莫替尼在抗真菌感染过程中具有双重功能，不仅能够靶向白念珠菌Pdr5和Vma1增强氟康唑的抗真菌药效，而且能够同时靶向宿主EGFR受体抑制宿主细胞内吞白念珠菌，从而保护宿主细胞免受白念珠菌的侵袭。这种双重作用为抗真菌感染提供了一种全新的策略和解决方案，有望为真菌感染的预防和治疗提供有效的治疗药物。研究发现，OSI联合FLC对多种真菌耐药株具有广谱抗真菌药效，其一方面可以抑制药物外排泵Pdr5的功能，从而抑制FLC的外排，增加了FLC在细胞内的有效积累，增强其抗真菌药效。同时，OSI还能够靶向结合Vma1的Ser274，从而破坏细胞内pH稳态，抑制下游TORC1复合物活性，最终导致细胞死亡。

本文第一作者和最后通讯作者单位为上海交通大学医学院。公共卫生学院王慧教授、刘宁宁研究员，以及来自中科院上海巴斯德研究所陈昌斌教授为论文共同通讯作者，公共卫生学院刘宁宁研究员、硕士生周佳，以及来自中科院上海巴斯德研究所博士生姜彤为论文共同第一作者。公共卫生学院张新宇教授，以及来自纽约州立大学上州医科大学Patricia M Kane教授、上海交通大学环境科学与工程学院赵砚彬教授、上海中医药大学曹永兵教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院彭奕冰教授、南昌大学黄孝天和曾令兵教授、四川大学任彪教授、麦吉尔大学丁俊教授、哈佛医学院齐婉君博士等为本论文的合作者。该研究得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金和上海市科委和卫健委等项目的资助。