PNAS确定对抗拉沙出血热的药物靶点的细胞蛋白

这种病毒在西非非常流行，实验方法可能会发现新的治疗方案。

　　

   

   

图:标记在病毒活跃复制过程中与拉沙病毒聚合酶相互作用的细胞蛋白质。洋红色表示工程LASV L-TurboID的位置，橙色表示与病毒聚合酶相互作用的细胞蛋白质的标记，绿色表示拉沙病毒聚合酶的活性。    

加州拉霍亚-斯克里普斯研究所与拉霍亚免疫学研究所合作，使用一种新的策略来识别和研究有助于拉沙病毒繁殖的宿主细胞蛋白质，拉沙病毒会导致严重的出血热疾病。这一发现可能会导致治疗这种疾病的潜在新药物靶点。

拉沙病毒(LASV)在西非高度流行。该病毒通常通过接触气溶胶或受感染啮齿动物的粪便和分泌物传播给人类。感染者可发展为拉沙热(LF)，这是一种发病率和死亡率较高的出血热疾病。值得注意的是，许多LF幸存者经历了包括感觉-神经听力损失在内的长期副作用。除了利巴韦林的超说明书使用(其疗效有限且有争议)之外，没有治疗LF的方法，也没有任何获得许可的疫苗。

这项研究由Juan Carlos de la Torre博士与拉霍亚免疫学研究所的埃丽卡·奥尔曼·萨菲尔博士的实验室合作，发表在《科学》杂志上美国国家科学院学报(PNAS)于2022年7月18日。

为了确定有助于LASV复制的宿主细胞蛋白质，研究人员实施了一种新的策略，将邻近蛋白质组学与使用非感染性细胞为基础的LASV微小基因组系统相结合，该系统可以重现涉及LASV复制的分子过程。近距离蛋白质组学将感兴趣的蛋白质与一种酶融合，用化学标签标记附近的蛋白质，这有助于它们的识别。

“病毒不是孤立的，”萨菲尔说。“它们劫持并需要细胞中的分子来达到自己的目的。”

De la Torre将这一过程比作社交网络可以“留下互动的痕迹”，并提供有关人们可能如何相互联系的信息，例如，两个用户是否位于同一个城市或同一个家庭，或者他们是否是家庭成员或熟人。

“就像社交媒体用户一样，蛋白质之间的一些相互作用是有意义的，你可以推断两者之间的关系，”他说。“其他蛋白质相互作用是偶然或偶然的，没有任何意义，但对许多其他人来说，需要进一步的研究来揭示它们的生物学意义。”

通过这种结合的方法，他们能够识别出42种可能在LASV的复制和扩散中发挥作用的细胞蛋白。其中一个宿主蛋白GSPT1可能是一个潜在的药物靶点，CC-90009是一个特异性靶向和降解GSPT1的药物，表现出对LASV的抗病毒活性，但没有细胞毒性。CC-90009目前正处于治疗急性髓系白血病的1期临床开发阶段，这提高了它被重新用作对抗LASV的抗病毒药物的可能性。

De la Torre指出，由于这种识别病毒-宿主细胞蛋白相互作用的方法可以在没有活的、有传染性的LASV的情况下完成，因此这种策略不需要生物安全级别4 (BSL4)实验室，而BSL4实验室的操作成本很高。

他说:“我们认为，我们使用的实验方法可以作为任何其他高致病性病毒的参考标准。”“你必须改变成分，但从概念上讲，同样的方法可能适用于任何需要BSL4的高致病性病毒。”

此外，de la Torre说，LASV复制所需的宿主细胞蛋白质的鉴定可以促进目前用于其他适应症的药物作为对抗LASV的抗病毒药物的再利用。

“这提供了一个优势，”他说，“因为像埃博拉和拉沙这样的疾病局限于特定的地理区域，使得制药公司不太可能开发专门针对这些疾病的药物。值得注意的是，拉沙病毒和埃博拉病毒共享一些宿主细胞蛋白，这可能有助于开发针对这两种病毒使用的宿主因子的广谱抗病毒药物。”

他指出，LASV的更好治疗也可能对西非以外地区产生影响，因为来往于LASV流行地区的旅行增加已导致将LF病例输入西非以外的大都市区。

他说:“在西非从事人道主义援助的人，无论是临床工作还是社会工作，都可能受到感染，返回家园，然后出现症状。”“在西非以外的许多国家，不熟悉LF的医生认为这种疾病是疟疾，并进行治疗。当这不起作用时，当他们意识到疾病是什么时，通常已经太晚了。”

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Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals