《Cell Stem Cell》研究人鼠大脑嵌合体，发现阿尔茨海默病关键机制的新证据

罗格斯大学的科学家们发现了更明确的证据，证明了与阿尔茨海默病有关的破坏性蛋白质是如何攻击人脑细胞并破坏周围组织的。

　　

在对小鼠大脑中生长的人类脑细胞进行的首次同类研究中，研究人员发现了一种关键机制，可能成为一种疾病的潜在治疗靶点。这种疾病折磨着数百万人，目前还没有治愈方法。

研究人员在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上撰文，描述了将人类大脑免疫细胞注入特殊培育的免疫缺陷小鼠大脑的实验，创造了他们所谓的人鼠嵌合体。他们详细描述了被称为小胶质细胞的特殊免疫脑细胞接触tau蛋白后发生的情况。tau蛋白是一种破坏性物质，据信与阿尔茨海默病和其他严重的人类大脑疾病有关。

罗格斯大学艺术与科学学院细胞生物学和神经科学系副教授Peng Jiang说:“在这项研究中，我们使用了新开发的嵌合小鼠大脑模型——将人类细胞注入该模型，让其在活小鼠大脑中生长、发育和成熟，并具有适当的功能。这为研究人类小胶质细胞在大脑中的作用，以及阿尔茨海默氏症和唐氏综合症中的认知损伤提供了一个前所未有的机会，唐氏综合症是一种遗传性疾病，有很高的患阿尔茨海默氏症的风险。”

通过研究人鼠大脑嵌合体的过程，科学家们能够通过在不同阶段提取的样本目睹和分析一种迄今为止在很大程度上难以捉摸的细胞脑攻击。

在尸检中，科学家们已经能够研究死于阿尔茨海默病的人的大脑，并看到了tau蛋白的残留物、细胞变化和其他一些可能的致病因素。这种人-鼠大脑嵌合体使得罗格斯大学的研究小组能够提取并观察到人类细胞在实际退化过程中的情况。

这项研究中的小鼠经过特殊培育，具有免疫缺陷，因此它们可以接受植入的人类细胞，而不会因正常的免疫防御而排斥它们。免疫缺陷小鼠被注射了人类小胶质细胞，随后又注射了与脑疾病发展有关的tau蛋白。

罗格斯大学细胞生物学和神经科学系博士后研究员、该研究的第一作者Mengmeng Jin说:“由于小胶质细胞是大脑出现问题时的第一个细胞反应者，我们相信我们看到的变化是显著的。”

一项基因分析也显示，在攻击过程中，参与干扰素信号的基因被打开，这表明未来治疗的一个重要目标区域。

Mengmeng Jin, Ranjie Xu, Le Wang, Mahabub Maraj Alam, Ziyuan Ma, Sining Zhu, Alessandra C. Martini, Azadeh Jadali, Matteo Bernabucci, Ping Xie, Kelvin Y. Kwan, Zhiping P. Pang, Elizabeth Head, Ying Liu, Ronald P. Hart, Peng Jiang. Type-I-interferon signaling drives microglial dysfunction and senescence in human iPSC models of Down syndrome and Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell, 2022; 29 (7): 1135