如何诱导癌细胞程序性细胞死亡？

诱导程序性细胞死亡(PCD)，如细胞凋亡，是一种广泛应用于癌症治疗的治疗选择。不幸的是，许多癌细胞对PCDs产生了耐药性，并继续增殖。在一项新的研究中，来自东京科学大学的研究人员合成了新的复合杂化化合物，命名为三联苯肽杂化(TPHs)，它成功地在Jurkat细胞(一种淋巴细胞)中诱导了一种被称为paraptosis的PCD。这些诱导细胞凋亡的化合物可以彻底改变未来的癌症治疗。

　　

   

   

来自东京科学大学的研究人员已经开发出一种新型复合多肽杂交体，它可以在抗凋亡的癌细胞中诱导一种被称为“细胞凋亡”的程序性细胞死亡。    

图片来源:东京理工大学

细胞凋亡是一种程序性细胞死亡(PCD)，是多细胞生物清除多余细胞的生物学过程。在大多数细胞中，某些被称为“半胱天冬酶”的蛋白质会触发细胞凋亡。这一过程对癌症的治疗尤为重要，因为诱导癌细胞死亡有助于消除癌细胞。

除凋亡外，细胞中还存在多种类型的PCDs，包括细胞凋亡、坏死和自噬。其中，paraptosis是最近发现的PCD类型，它是由细胞中过量的钙流入导致细胞死亡引起的。

癌细胞经常对诱导凋亡的药物和其他类型的PCD产生耐药性。在这种情况下，诱导不依赖caspases的凋亡可能是一种很有前途的抗癌治疗方法。因此，开发能够诱导癌细胞凋亡的化合物至关重要。

为此，东京科学大学的一组研究人员，由Shin Aoki教授领导，与Kohei Yamaguchi先生和Kenta Yokoi博士合作，进行了一项研究，以开发具有凋亡诱导潜能的新型复合肽杂交体。这项研究发表在《Bioconjugate Chemistry》杂志。

“之前，我们合成了一种铱复合物-肽混合化合物，并观察到它诱导癌细胞死亡，这与凋亡不同。由于该化合物不同于其他诱导细胞凋亡的化合物，我们希望了解其诱导细胞凋亡的机制。我们现在的目标是在与公众分享这一关键信息之前，合成新的化合物，并阐明它们如何诱导细胞的凋亡。”在讨论团队进行这项研究的动机时，Aoki教授解释道。

新合成的化合物由三联烯核（芳香烃）和两个或三个阳离子肽组成，阳离子肽由氨基酸赖氨酸和甘氨酸（表示为KKKGG）通过C8烷基连接链在三联烯单元的不同位置制成。因此，产生了三种三联烯核心杂交（TPH），syn-6和anti-6。

研究小组随后对Jurkat细胞(研究中使用的一种永生的人类淋巴细胞)进行了实验，以了解这些细胞在接受syn-6和anti-6治疗时发生的PCD类型。他们发现，羰基氰化物间氯苯酰腙(CCCP)是一种解偶联试剂，也是线粒体钙摄取的抑制剂，RuRed是一种线粒体钙通道的抑制剂，2-氨基乙氧基二苯硼酸盐(2-APB)是D-肌醇-1,4,5-三磷酸受体的抑制剂，可以抑制这些细胞的死亡。然而，其他类型的PCDs抑制剂不能抑制细胞死亡。

因此，他们排除了自噬、坏死和凋亡，证实了在Jurkat细胞中，syn-6和anti-6诱导的凋亡是PCD的主要途径。

“研究表明，TPHs-syn-6和anti-6诱导过量的钙从内质网转移到线粒体，导致线粒体膜电位的丧失。这些现象很可能与内质网与线粒体融合密切相关，随后细胞质空泡化，导致细胞死亡，”Aoki教授说，当被问及为什么选择这两个TPHs进行研究时。TPHs-syn-6和anti-6比其他TPHs更具亲水性，这也可能是其高凋亡诱导抗癌潜力的原因。

通过额外的成像实验，该团队检测到经syn-6和anti-6处理的Jurkat细胞中存在细胞质空泡化、线粒体钙浓度升高和内质网降解。

基于之前的研究结果，该团队假设在Jurkat细胞中，内质网和线粒体的紧密接触可能促进线粒体中钙的流入。正如所料，他们发现内质网和线粒体膜相互连接，促进钙的直接转移。

这些发现证实，经syn-6和anti-6处理的Jurkat细胞由于凋亡而经历了程序性细胞死亡。它们还为设计可用作癌症和其他疾病治疗剂的化合物提供了重要信息。

希望这些有希望的发现有助于开发针对不断进化的癌细胞的有效治疗方法。

Reference: 

DOI: https://doi.org/10.1021/acs.bioconjchem.2c00076