Science Advances：了解HIV蛋白的结构可能会带来新的治疗方法

罗格斯大学的研究人员能够可视化一种帮助艾滋病病毒传播的短暂分子。这些知识可能会导致新的药物开发。

　　

来自罗格斯大学(Rutgers University)和索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们确定了HIV Pol多蛋白(HIV Pol polyprotein)的分子结构，这种蛋白质在帮助病毒自我传播和在全身扩散方面发挥着关键作用。这一发现可能会刺激全球4000多万艾滋病患者开发新疗法。

他们的研究结果发表在7月6日的《科学进展》(Science Advances)杂志上，这可能会指导药物的研发，从而与这种蛋白质结合并阻断其功能。

“药物分子需要一个特定的结构来与它们的疾病靶点特异性结合，”共同资深作者Eddy Arnold说，他是罗格斯大学高级生物技术和医学中心的理事会教授和杰出教授。“它们就像复杂的拼图一样组合在一起。了解目标分子的结构有助于找到或制造合适的药物。”

艾滋病Pol的结构知识，揭示了艾滋病病毒如何复制自己。以前的研究表明，HIV Pol多蛋白会分解成三种酶——一种蛋白酶、逆转录酶和整合酶——它们一起工作，组装成熟的病毒形式。

然而，以前人们不知道蛋白酶本身是如何从更大的蛋白质HIV Gag-Pol中挣脱，然后从HIV Pol中挣脱的。这项新的研究表明，蛋白酶通过自我切割或从分子的其他部分中切割自己来启动这一过程。

第一作者之一杰瑞·乔·哈里森说:“第一个挑战是生产一种稳定的自然过渡HIV Pol，这样就可以分析其结构。”他在罗格斯大学读博士时开发了稳定HIV Pol的突破性配方，现在是加纳大学的高级讲师。

一旦研究人员能够创造出稳定版本的HIV Pol，索尔克团队使用低温电子显微镜来揭示HIV Pol蛋白分子的三维结构。这导致了Pol是二聚体的发现，这意味着它是由两个蛋白质结合在一起形成的。这一发现令研究人员感到惊讶，因为其他类似的病毒蛋白质都是单蛋白质组装体。

遗传学实验室助理教授、索尔克赫斯特基金会发展主席、合著者Dmitry Lyumkis说:“结构决定功能，我们通过可视化Pol分子结构获得的见解让我们对艾滋病毒复制的机制有了新的理解。”

“一个意外的发现是，这种多蛋白前体的逆转录酶部分类似于其成熟的二聚体形式，”阿诺德说，他研究艾滋病毒逆转录酶已有35年，并成功地为开发一些救命的艾滋病毒治疗方法做出了贡献，这些治疗方法被广泛应用。阿诺德说:“HIV Pol多蛋白是HIV结构谜题中最重要的缺失片段之一。”

作者说，这一发现为重要的后续研究打开了大门，包括更大、更复杂的Gag-Pol polyprotein的HIV Pol结构的研究，也涉及病毒组装，以及进一步研究整合酶在复制过程中成熟形式的HIV病毒组装中的作用。

“目前的艾滋病毒治疗包括对这三种酶的多种抑制剂，这一发现也揭示了一种新的弱点，可以用药物来靶向，”共同第一作者达里奥·帕索斯说，他是索尔克大学Lyumkis实验室的前研究员。