基因缺陷，导致神经元的自我毁灭

美国布法罗大学的Daesung Shin及其同事7月5日在开放获取的《PLoS Biology》杂志上发表的一项新研究表明，克拉布病的基因缺陷直接导致神经元退化，而不影响其他类型的细胞。这一发现代表了突变基因的一种新的作用机制，为疾病过程提供了更准确的图像，可能有助于治疗方法的开发。

　　

   

   

布法罗大学的Daesung Shin博士(左)和研究生Jacob Favret(右)讨论在神经元特异性Krabbe疾病模型中发现的神经退行性变。    

根据7月5日发表的一项新研究，克拉布病背后的基因缺陷直接导致神经元退化，而不受其对其他细胞类型的影响在开放获取期刊上PLoS Biology。

美国布法罗大学的Daesung Shin及其同事的研究。这一发现代表了突变基因的一种新的作用机制，为疾病过程提供了更准确的图像，可能有助于治疗方法的开发。

Krabbe病是一种罕见的常染色体隐性神经退行性疾病，由半乳糖神经酰胺酶(GALC)基因突变引起。GALC是一种在溶酶体中活跃的酶，它的缺失导致脂质精神氨酸的积聚。精神肽在大脑和其他地方的积累引发细胞膜的不稳定，变性和细胞死亡。神经周围髓鞘绝缘丧失是Krabbe病的一个主要病理特征，而产生髓鞘的少突胶质细胞自然被认为是疾病过程的驱动因素，髓鞘丧失的继发后果是神经元的退化。

另外，更近期的证据表明，神经元可能会受到独立影响，但这一假设很难验证，因为GALC在大脑中无处不在地表达，而且它的疾病相关损失发生在所有类型的细胞中。为了克服这一障碍，作者创造了一种小鼠模型，其中GALC的表达只在神经元中被敲除，而在其他地方保留了正常基因的活性。

他们发现，精神氨酸在神经元中积累，导致溶酶体形状异常、轴突肿胀、神经元死亡增加，以及小鼠的神经炎症和运动能力和协调能力的缺陷。虽然少突胶质细胞没有减少，但缺乏神经元GALC表达确实会导致髓鞘化的减少，这可能是由于积累的精神氨酸对髓鞘的毒性作用。

Shin说:“我们的研究结果首次表明，半乳糖神经酰胺酶的神经元表达对维持和保护神经元功能至关重要，而不受其对产生髓磷脂的少突胶质细胞的影响。这些结果表明，神经元中缺乏这种酶可能直接导致Krabbe病的发病机制，为了完全有效，这种疾病的治疗可能需要解决神经元中缺乏半乳糖神经酰胺酶表达的问题。”

Shin补充说:“我们的研究是首次在临床前的活动物模型中直接研究Krabbe病基因半乳糖神经酰胺酶的神经元作用。在生成Krabbe病的神经元特异性突变体中，我们发现这种酶的内在神经元作用特别新颖和令人兴奋，这表明，独立于髓磷脂和其他脑细胞类型，神经元半乳糖神经酰胺酶在神经元稳态中起主要作用，因此，半乳糖神经酰胺酶缺失的神经元可能是Krabbe病的主要原因。由于神经元半乳糖神经酰胺酶的保护作用暗示了一种与其在髓鞘形成中的典型作用无关的新功能，增加神经元的半乳糖神经酰胺酶可能会提高对Krabbe病的治疗干预的疗效。”

Competing interests: The authors have declared that no competing interests exist.