《Nature Neuroscience》封面：阿尔茨海默病斑块起源的新证据

关于阿尔茨海默氏症斑块的另一种起源的证据越来越多，一项在小鼠身上进行的新实验表明，大脑细胞清除自身废物的过程中，由碎片填充的斑块堆积起来。

　　

 这一结果可以解释为什么用于清除淀粉样蛋白沉积的药物未能阻止疾病的发生。

根据国家老龄化研究所，阿尔茨海默氏症这种疾病是老年人痴呆的最常见原因，也是美国第七大死亡原因。这是一种使人衰弱的渐进疾病，会慢慢破坏认知功能和记忆。

淀粉样蛋白级联假说是阿尔茨海默病形成的主要理论。现在，新的研究发现指向了一个新的方向。

一项在小鼠身上进行的新研究表明，脑细胞清除废物的方式在阿尔茨海默氏症(Alzheimer 's disease)中出现的充满碎片的斑块堆积之前就已经发生了破坏。

几十年来，该领域一直认为，这种含有β淀粉样蛋白的斑块在细胞外积聚，是研究阿尔茨海默病中观察到的脑损伤的关键第一步。这项新研究由纽约大学格罗斯曼医学院和内森·克莱恩研究所的研究人员领导，挑战了这个被称为淀粉样蛋白级联假说的观点。

最新的研究结果反而认为，阿尔茨海默病的特征神经元损伤在细胞内生根，早在这些线状淀粉样斑块在大脑中完全形成并聚集在一起之前。

通过荧光显微镜观察到的高分辨率图像显示了阿尔茨海默病小鼠神经元中自噬空泡的花朵状形成。

该研究发表于2022年6月2日，作为《Nature Neuroscience》杂志的封面文章，该研究将在培养成阿尔茨海默病的小鼠身上观察到的根部功能障碍追溯到脑细胞的溶酶体。它们是每个细胞内的小囊，充满了酸性酶，参与日常的分解、清除和回收日常细胞反应和疾病产生的代谢废物。研究人员指出，当细胞自然死亡时，溶酶体也是分解和处理细胞自身部分的关键。

作为研究的一部分，研究人员追踪了当细胞在疾病中受伤时，完整的小鼠细胞溶酶体内的酸活性下降的情况。纽约大学朗格尼健康中心和内森·克莱恩(Nathan Kline)开发的成像测试(用于跟踪细胞废物的清除)显示，某些脑细胞溶酶体在与所谓的充满未能分解的废物的自噬空泡融合时变大。这些自噬空泡也含有早期形式的β淀粉样蛋白。      

荧光显微镜下的中分辨率图像显示了阿尔茨海默病小鼠神经元中自噬空泡的花朵状形成。

在受损最严重并注定会提前死亡的神经元中，液泡以“花状”的模式聚集在一起，从细胞的外层膜中突出，聚集在每个细胞的中心(即细胞核)周围。淀粉样蛋白在细胞内堆积形成细丝，这是阿尔茨海默病的另一个特征。事实上，研究人员在一些受损的神经元中观察到几乎完全形成的斑块。

“我们的研究结果首次将阿尔茨海默病中观察到的神经元损伤归因于脑细胞溶酶体内部的问题，即淀粉样蛋白第一次出现的地方，”该研究的首席研究员Ju-Hyun Lee博士说。

Lee是纽约大学精神病学和朗格尼健康学院的研究助理教授，也是Nathan Kline的研究科学家。他说:“以前，工作假说主要把在阿尔茨海默病中观察到的损伤归因于脑细胞外淀粉样蛋白积聚之后，而不是之前和神经元内的淀粉样蛋白积聚。”

荧光显微镜下的低分辨率图像显示了阿尔茨海默病小鼠神经元中自噬空泡的花朵状形成。

“这项新证据改变了我们对阿尔茨海默病发展过程的基本认识;这也解释了为什么这么多旨在清除淀粉样斑块的实验性疗法都未能阻止疾病的进展，因为在斑块在细胞外完全形成之前，脑细胞就已经受损了，”研究高级研究员Ralph Nixon博士说。

“我们的研究表明，未来的治疗应该关注扭转溶酶体功能障碍和平衡大脑酸水平，”Nixon说。

研究人员表示，他们已经在研究实验疗法，以治疗他们在研究中观察到的溶酶体问题。

纽约大学Langone研究小组最近的一项研究(发表在4月的《Science Advances》杂志上)将细胞废物处理问题的一个原因归咎于一种名为PSEN1的基因。这种基因长期以来被认为是导致阿尔茨海默病的原因，但它在导致疾病中的额外作用(通过溶酶体功能障碍)现在才逐渐清楚。

他们最近的研究还表明，通过恢复溶酶体中适当的酸水平，阿尔茨海默病PSEN1小鼠模型中的神经元损伤可以被逆转。

这项工作被美国第9265,735号专利所涵盖，该专利针对的是基于逆转溶酶体脱酸的阿尔茨海默病治疗方法，溶酶体脱酸是废物堆积的根本原因。专利的条款和条件正在按照卫生系统的政策进行管理。

根据国家老龄化研究所的数据，超过600万美国人患有老年痴呆症，这是一种由阿尔茨海默病引起的思维、记忆和推理能力的逐渐丧失，其中大多数年龄在65岁以上。

参考:“Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques” by Ju-Hyun Lee, Dun-Sheng Yang, Chris N. Goulbourne, Eunju Im, Philip Stavrides, Anna Pensalfini, Han Chan, Cedric Bouchet-Marquis, Cynthia Bleiwas, Martin J. Berg, Chunfeng Huo, James Peddy, Monika Pawlik, Efrat Levy, Mala Rao, Mathias Staufenbiel and Ralph A. Nixon, 2 June 2022, Nature Neuroscience.
DOI: 10.1038/s41593-022-01084-8