麻省理工新研究将葡萄糖转运蛋白转化为水溶性形式

在一项新的研究中，麻省理工学院媒体实验室的张曙光领导的科学家展示了一种快速预测细胞中14种葡萄糖转运膜蛋白亲水变异结构的方法。这将使研究人员更容易研究水中的蛋白质。科学家们希望，对这些葡萄糖转运蛋白的进一步了解将加速治疗癌症转移的单克隆抗体的开发。这实际上是通过阻断葡萄糖转运体来饿死癌细胞。

　　

   

   

图:结晶结构GLUT1(品红)葡萄糖转运蛋白与AlphaFold2计算机预测的同一蛋白质的水溶性变体(青色)重叠的两个角度表明，结晶蛋白及其水溶性QTY变体具有显著的结构相似性。

人体内所有的细胞膜上都含有蛋白质，这些蛋白质可以作为传感器、信使或运输和调节物质进出细胞的工具。特别是运输蛋白，由于其结构的复杂性和疏水性质，使其难以研究，因此人们对其了解甚少。与此同时，这些转运蛋白，尤其是那些调节葡萄糖的转运蛋白，在癌变肿瘤的生长中起着至关重要的作用。

在一项新的研究中，由麻省理工学院Shuguang Zhang博士领导的科学家展示了一种快速预测细胞中14种葡萄糖转运膜蛋白亲水变异结构设计的方法。这将使研究人员更容易研究水中的蛋白质。科学家们通过将预测的结构与两种蛋白质已有的晶体图像进行比较来确认其准确性。

他们希望通过加深对这些葡萄糖转运蛋白的了解，促进治疗癌症转移的单克隆抗体的发展。这实际上是通过阻断葡萄糖转运体来饿死癌细胞。

奥斯陆大学格里夫实验室结构生物学Eva morodina是该研究的论文的第一作者，她说:“大多数癌细胞都显著增加了葡萄糖转运体(GLUTs)的表达和生产，因为它们有永不满足的能量需求。”“目前几乎没有有效的药物来阻止供过于求，因为它们的结构很有挑战性。”

GLUTs的复杂结构包括嵌入在膜中的12个跨膜疏水螺旋。在其原生或结晶状态下，疏水结构必须放置在实验室研究的特殊洗涤剂或试剂中，否则它们将失去其结构。蛋白质的结构和功能有着不可磨灭的联系。

“研究洗涤剂中的这些蛋白质就像戴着沉重的手套组装昂贵的手表或拉小提琴一样，”Shuguang Zhang博士说。对他来说，膜蛋白的研究不仅对我们了解癌细胞至关重要，对他来说也是为数不多的几个生物医学科学家之一。他在21世纪初开始研究膜蛋白。“很少有人研究这些膜蛋白，”Shuguang Zhang博士说。“它们就像烫手山芋”。

这项新工作是基于四年前的成功，当时他和一个团队完成了他研究了近十年的工作:他们设计了一种名为QTY代码的非常简单的方法，通过替换许多疏水氨基酸，将疏水细胞膜蛋白转化为亲水蛋白。

QTY编码以谷氨酰胺(Q)、苏氨酸(T)和酪氨酸(Y)这三种氨基酸的符号命名，它们取代了四种疏水氨基酸:亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)和苯丙氨酸(F)。这些氨基酸都不带电荷，因此这种取代是良性的。结构对蛋白质的功能至关重要，取代不会改变结构。

在最新的研究中，Shuguang Zhang博士和团队将QTY编码应用于14种葡萄糖转运膜蛋白，这些蛋白将糖转运到细胞中。他们使用了新的AlphaFold2程序，这是DeepMind公司开发的一个基于人工智能的计算程序，可以准确、快速地预测蛋白质的折叠方式。研究人员使用QTY代码和开源的AlphaFold2来预测14个GLUT蛋白的α螺旋形状，包括其自然疏水形状和它们的QTY代码改变的水溶性形状。

GLUTs中的两个(1和3)的晶体或自然状态结构之前已经被其他研究人员使用x射线晶体学揭示。为了证实他们自己的方法，Zhang的团队首先通过应用QTY编码的氨基酸替换，并让AlphaFold2预测蛋白质的形状，预测了这两个GLUTs的亲水结构。它做到了非常准确。合成的疏水图像和亲水图像几乎相同。

该团队随后结合QTY代码和AlphaFold2，以创纪录的时间预测了其他12个GLUTs的亲水结构。“2018年，用高速计算机集群模拟任何蛋白质结构需要四到五周的时间，现在有了AlphaFold2，我们可以免费使用谷歌计算机，它可以在数小时内模拟跨膜蛋白。一些小蛋白质用了不到一个小时。”

“这项来自麻省理工学院张实验室的关于人类膜葡萄糖转运体及其水溶性QTY变异的研究令人着迷，”以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的乔尔·萨斯曼教授说，他没有参与这项工作。“它通过x射线晶体学和AI预测提供了实验可视化，使用AlphaFold2首次在原子分辨率上看到了疏水的‘憎水’螺旋和亲水的‘亲水’螺旋之间的差异。这是利用QTY编码方法通过其水溶性变异研究多跨膜蛋白和其他聚集蛋白的关键步骤，可能在生物技术领域产生巨大影响。”

麻省理工学院(MIT)教授Robert Langer在生物医学工程方面的工作备受赞誉，他说:“这篇论文非常出色，我相信它有可能帮助很多癌症患者。”Langer教授没有参与这项研究。

研究人员表示，希望——但这不是目前研究的一部分——未来的研究将能够从基因上改变葡萄糖通过膜，以开发新的治疗靶点。

“现在我们治疗癌症的唯一选择是手术、化疗或小分子疗法。未来，我们有可能获取患者的t细胞，即免疫系统的组成部分，并在实验室中对其进行基因改造，使其工作起来几乎像癌症搜索GPS系统一样，具有攻击肿瘤的能力。”

文章标题

Comparing 2 crystal structures and 12 AlphaFold2-predicted human membrane glucose transporters and their water-soluble QTY variants