Science Immunology：多孔细胞导致肝脏功能变差

大阪城市大学研究组公开了与高脂肪饮食相关的肝癌中引发癌症的蛋白质释放机制。在癌症易感小鼠中，衰老相关分泌表型(SASP)因子IL-1β和IL-33蛋白通过gasdermin D-N形成的细胞膜孔输出。由于长期高脂肪饮食导致的肠道屏障功能障碍，脂磷壁酸在肝脏中积累，促进了这种孔隙的形成。这些发现为预防和抑制肥胖相关肝癌的治疗策略铺平了道路。

　　

   

   

图片:高脂肪饮食削弱肠道屏障功能，导致脂磷壁酸在肝脏中迁移和积累。积累的脂磷壁酸刺激gasdermin D蛋白的裂解，形成细胞膜孔，SASP因子IL-1β和IL-33从肝星状细胞释放。IL-33激活抑制免疫反应的调节性T细胞，加速癌症的发展。

在点一份额外的薯条之前，还需要一个三思的理由吗?这可能会增加患肝癌的风险。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)——一种可能导致癌症的脂肪性肝病——的病例正在增加，但治疗仍难以找到。大阪城市大学研究组以肥胖小鼠为对象进行的研究表明，在肿瘤微环境中，癌细胞附近形成的细胞膜孔中分泌的蛋白质对癌症的发展具有重要意义，从而为抑制和治疗nash相关肝癌迈出了潜在的一步。他们的研究结果发表在《科学免疫学》杂志上。

虽然癌细胞本身显然是有害的，但在所谓的“肿瘤微环境”中，包括与癌症相关的成纤维细胞在内的邻近细胞也可以在癌症的发展中发挥作用。首席研究员Naoko Ohtani教授解释说:“在与肥胖相关的肝脏肿瘤微环境中，被称为‘肝星状细胞’的成纤维细胞会衰老。”“这导致它们表现出一种与衰老相关的分泌表型(SASP)，在这种表型中，它们释放出一组蛋白质，通过抑制抗肿瘤免疫促进癌症。”蛋白质如SASP因子释放并加速肿瘤发展的机制尚不清楚。

Ohtani教授的团队试图通过给易患癌症的小鼠喂食高脂肪食物，并研究肥胖诱发肝癌，来揭示这一机制。他们首先进行了全面的基因表达分析，以确定哪些SASP因子是由肝星状细胞产生的，然后研究了它们是如何被释放的。

SASP因子IL-1β和IL-33是肝癌生长的两个关键促进因子。它们的释放主要分为两个阶段。Ohtani教授解释说:“首先，高脂肪饮食削弱了肠道屏障功能，导致脂磷壁酸在肝脏中迁移和积累。”第二，积累的脂磷壁酸刺激gasdermin D蛋白的裂解。反过来，形成细胞膜孔，IL-1β和IL-33从肝星状细胞输出或释放。”

这些毛孔发挥着至关重要的作用，因为一旦IL-33被释放出来，它就会激活受体阳性的调节性T细胞，从而抑制对癌细胞的免疫反应，并可能加剧癌症的发展。

了解这一机制是人类对抗癌症的重要进展。Ohtani教授总结道:“我们的研究揭示了一种非常有趣的机制，促进肿瘤的SASP因子通过肠道微生物成分刺激形成的细胞膜孔被释放。”“抑制这种孔隙形成可能有助于纳什相关性肝癌患者的预防和治疗策略。”

文章标题

Gasdermin D-mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma