导致大多数黑色素瘤的关键特征

　　

一项新的研究揭示了重要的分子信息，可以帮助科学家为一种难以治疗的黑色素瘤皮肤癌开发更有效的治疗和预防策略。

在这份新报告中，俄亥俄州立大学综合癌症中心Arthur G. James癌症医院和Richard J. Solove研究所的研究人员确定并描述了导致所有黑色素瘤15- 20%的基因突变的关键特征。

利用临床前实验室模型，研究小组证实，人类黑色素瘤中发生特定NRAS基因突变的频率与该基因突变启动自发性黑色素瘤形成的能力直接相关。

通讯作者Christin Burd说:“这意味着突变体本身的特性——而不是特定基因突变发生的容易程度——是癌症形成的原因。”

Burd说:“NRAS突变型癌症的治疗具有挑战性，因为目前还没有免疫疗法以外的有效疗法。每种癌症类型似乎都偏爱一种特定的突变NRAS，目前还不清楚为什么会这样。”

James想知道是什么使得促进黑色素瘤的NRAS突变体不同于那些促进其他癌症类型的突变体。科学家说，这一知识可以帮助研究人员查明黑色素瘤形成所需的早期事件，并开发出预防这种疾病的治疗方法。

Burd和同事们在2022年6月7日的《Nature Communications》杂志上报告了他们的发现。

为了进行这项研究，研究人员开发了基因工程模型，该模型将允许他们激活黑色素细胞中9种不同的NRAS突变变体中的一种，黑色素细胞是形成黑色素瘤的色素细胞。

Burd说:“令人惊讶的是，当我们激活这些基因突变时，只有那些在人类疾病中发现的基因突变才会导致黑色素瘤的发展。有些突变体从未导致黑素瘤，但我们知道它们会导致白血病。这一发现表明，NRAS突变的选择是特定于每种肿瘤类型的，发生在癌症开始期间，而不是对特定的突变事件，如阳光照射的反应。”

Burd的团队与北卡罗莱纳大学教堂山分校的结构生物学家Sharon Campbell和美国国立卫生研究院的Debbie Morrison合作，发现了能够启动黑色素瘤的NRAS突变体的外向结构的轻微差异，使这些蛋白质能够更好地与驱动黑色素瘤生长的信号通路相互作用。

Burd说:“现在我们将致力于针对这种导致黑色素瘤的NRAS突变体的独特结构特征来预防和/或治疗这种疾病。我们的工作还证明并证实了迄今为止唯一的猜测:RAS突变体之间的微小差异决定了哪种‘味道’可以导致特定的癌症。这样的概念可以用于发现其他Ras驱动的肿瘤类型的弱点。”

为了促进类似的发现，该团队生成了8个新的、可公开获得的基因工程小鼠模型，它们将作为整个RAS社区的基本工具包。伯德说，这些模型可以用于激活和研究NRAS在其他相关癌症类型中的作用，如结肠癌、白血病、骨髓瘤和甲状腺癌。它们也可以用来研究治疗这些疾病的新药。

Enhanced BRAF engagement by NRAS mutants capable of promoting melanoma initiation