《Nature》高发病“心力衰竭”的单细胞图谱

通过研究心力衰竭患者的单个心脏细胞，研究人员已经确定了指向疾病生物学机制的分子特征。

　　

来自麻省理工学院博德研究所(Broad Institute of MIT)、哈佛大学(Harvard)和拜耳(Bayer)精密心脏病实验室(PCL)的科学家们绘制出了心脏多种细胞类型的详细地图，这些细胞类型与心脏衰竭的两大主要原因有关:扩张性和肥厚性心肌病(DCM和HCM)，两者都损害心脏的泵血能力。

该团队的研究结果发表在今天的《Nature》杂志上，提出了新的治疗方法可以针对的特定细胞类型和生物机制。心力衰竭是美国最常见的住院原因之一。现有的药物有限，许多患者最终死于心力衰竭。

为了绘制细胞图谱，研究人员使用了单核RNA测序(RNA-seq)，它揭示了哪些基因是活跃的，以及在单个细胞的什么水平上。他们研究了晚期心力衰竭患者的心脏组织，发现DCM和HCM心脏细胞表达的基因不同于非衰竭心脏，但DCM和HCM患者的基因表达谱相似。一些心肌病患者也有一组独特的成纤维细胞，或结缔组织细胞，研究人员认为这可能导致心力衰竭的组织瘢痕，并可能成为未来治疗的目标。

这项研究建立在先前对健康人类心脏单个细胞进行分类的努力的基础上，是与宾夕法尼亚大学医学教授和心力衰竭医生肯·马古利斯(Ken Margulies)团队密切合作的结果。绘制不同形式心力衰竭的细胞图谱，可以帮助研究人员识别标志物，使他们能够区分疾病类型并预测临床结果。

“现在，几乎所有形式的心力衰竭，无论其原因是什么，都被相似地治疗，”领导这个团队的Patrick Ellinor说。“我们的目标是问，在疾病患者中，健康和疾病之间是否存在不同的细胞群或基因表达?是的，我们发现在一些疾病患者中发现了表明高度活跃的心脏成纤维细胞的基因。”

拜耳和博德的科学家并肩工作，生成、分析和验证这项研究中的数据。学术界和制药行业之间这种程度的合作是极其罕见的，”拜耳和博德精密心脏病联合实验室高级主任兼负责人Carla Klattenhoff说。“这张地图对心脏病学领域来说是一个惊人的资源。”

拜耳治疗领域负责人Ulrich Nielsch补充说:“这是一项重要的科学贡献，有助于加深我们对疾病的理解，为心脏病学提供精准药物。

先前的研究发现，与健康的心脏相比，衰竭的心脏有独特的基因表达谱或转录组，但这项工作只产生了整个心脏的单一基因指纹。相比之下，Ellinor的团队使用单核RNA-seq，利用计算方法按细胞类型分离转录特征。这也使他们能够收集稀有细胞类型的信号，这些信号可能在批量分析中被淹没了。

在他们的研究中，科学家们观察了DCM和HCM，它们以不同的方式导致心力衰竭。DCM的左心室扩张，心室壁变薄;HCM的左心室壁变硬变厚。令他们惊讶的是，研究人员发现，尽管有这些差异，这些条件有相同的转录指纹。通过进一步的研究，这一发现可以帮助医生更好地识别哪些形式和阶段的心力衰竭相似，哪些不相似，并相应地调整治疗方法。

Ellinor的研究小组还发现，心肌病患者和健康患者的某些心脏细胞类型的丰度不同。与正常心脏相比，衰竭心脏的肌肉细胞更少，但成纤维细胞更多，这可能表明伤疤组织的存在。在这些成纤维细胞中，研究人员还发现了一个仅存在于衰竭心脏中的独特群体。博德大学的计算科学家、这项研究的第一作者Mark Chaffin说:“这些细胞的转录谱真的非常具体，这让我们感到震惊。心肌病患者的心脏中有数千个这样的细胞核，而非衰竭的心脏中几乎没有。”

利用CRISPR筛选技术，研究团队研究了将这些成纤维细胞与正常心脏成纤维细胞区分开来的关键基因的功能。他们发现，心脏成纤维细胞从休眠状态转变为活跃状态所必需的几种基因，在这种状态下，细胞会形成疤痕组织，阻碍心脏泵血。Chaffin说，这些基因可能成为未来治疗慢性瘢痕组织形成或纤维化的可能靶点。

在未来，研究人员希望找到一种方法，通过寻找某些类型的成纤维细胞或更高水平的心脏瘢痕的迹象，在患者的早期阶段检测心力衰竭。为了实现这一目标，该团队已经开始研究是否可以检测到血液中活化成纤维细胞的标记物。

Ellinor的团队还将致力于生成其他心血管疾病的单细胞图谱，包括缺血性心脏病和心房纤颤。