一种新的治疗方法来重新激活针对肿瘤的免疫反应

Wistar的研究人员和团队发现，抑制治疗靶点KDM5A可以增强人对肿瘤的免疫反应。

　　

   

   

图片:Wistar的张汝刚博士

图片来源:威斯塔研究所

由于化疗耐药性的发展和肿瘤的复发，卵巢癌患者的生存率通常很低。因此，需要提高抗肿瘤免疫的靶向治疗等新的治疗方案来提高卵巢癌的治疗效果和患者生存率。

在《癌症免疫学研究》今天发表的一篇研究论文中，艾伦和罗纳德·卡普兰癌症中心副主任、Wistar研究所免疫学、微环境与转移项目负责人张汝刚博士和他的团队发现，抑制治疗靶点KDM5A可以增强人对肿瘤的免疫反应。

“了解引导杀伤肿瘤免疫细胞渗透到肿瘤微环境的基本机制是利用免疫系统的力量对抗癌症的关键，”张说。

Zhang实验室最近的博士后研究员、该论文的合著者Sergey Karakashev解释道。“有免疫细胞的肿瘤浸润是卵巢癌患者生存和更好预后的最佳预测因素之一。我们感兴趣的是找到一种用免疫细胞增加肿瘤浸润的方法。”他说。

KDM5A是一种在上皮性卵巢癌中经常被扩增的致癌基因，已知可抑制多种参与肿瘤抑制的基因。在这项研究中，科学家揭示了KDM5A调节免疫细胞浸润和肿瘤攻击的机制——通过抑制参与抗原加工和递呈途径的基因。这种生物途径识别肿瘤细胞，激活免疫系统入侵并最终杀死它们。

“肿瘤细胞找到一种方法来下调这种抗原递呈途径，通过这样做，它们逃避了免疫监视。本文的主要问题之一是“我们如何恢复抗原递呈途径的功能，以促进免疫浸润和免疫细胞活化?”“Karakashev解释道。

为此，该团队进行了体外和体内研究。在体外，研究小组发现，当敲除KDM5A时，涉及抗原呈递途径的基因确实会上调，当他们使用KDM5A特异性抑制剂时，也会看到相同的结果。在小鼠和小鼠卵巢癌细胞的体内研究中，体外结果得到了验证。本文认为，KDM5A抑制可减轻荷瘤小鼠模型的肿瘤负担，提高荷瘤小鼠的存活率。体内实验发现CD8 +细胞的存在增加，CD8 +细胞是免疫系统的效应杀伤细胞。此外，更多的这些细胞被激活，这意味着它们能够对老鼠体内的肿瘤起作用。

“这是一项非常早期的研究，”Karakashev说，“我们希望尝试更多临床相关的KDM5A抑制剂，以及更多的模型，以增加我们的研究结果对临床的可转译性。另一个有趣的未来方向是研究KDM5A在其他癌症中的作用。”科学家们希望这篇论文能激发更多对其他调控免疫相关通路的表观遗传因素的研究，并看到将这一治疗靶点与其他免疫疗法结合起来有效治疗卵巢癌的潜力。

张说:“我们的发现提供了一个科学框架，以靶向KDM5A来克服癌细胞使用的免疫逃避。除了卵巢癌，该通路似乎广泛适用于许多癌症类型。因此，我们相信这些发现具有广泛的适用性，并可能对发展癌症免疫治疗产生深远的影响。”

合著者:刘恒，林建黄，周伟，戴仲平，Andrew Kossenkov, The Wistar Institute的Sergey Karakashev;来自宾夕法尼亚大学的Renyta Moses, Ronny Drapkin;科罗拉多大学的Benjamin G. Bitler说。

国家卫生研究院资助项目(R01CA202919, R01CA239128, P50CA228991给R. Zhang;K99CA241395授予S. Karakashev)，美国国防部(OC180109和OC190181授予R. Zhang)，尊敬的Tina Brozman卵巢癌研究基金会和Tina Brozman卵巢癌研究联盟2.0(授予R. Zhang)，以及卵巢癌研究联盟(合作研究发展赠款#596552，授予R. Zhang, Ann和Sol Shreiber指导研究员奖授予W. Zhou)。