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奥尼尔等人分析了人诱导的多能干细胞来源的神经干细胞和神经元的中心体蛋白质组。
中心体RNA修饰枢纽
中心体是细胞的微管组织中心，支持细胞分裂和纤毛及轴突的延伸。新生的神经元需要中心体的微管组织活动，才能从心室的出生地迁移出去。奥尼尔等人分析了人诱导的多能干细胞来源的神经干细胞和神经元的中心体蛋白质组。神经中心体蛋白质组包含多种RNA结合/修饰蛋白，包括与室周异位有关的RNA剪接因子突变。
结构化摘要
简介
中心体是一个相互作用的枢纽，由两个中心粒组成，周围有中心粒，这些中心粒共同发挥着细胞分裂、细胞迁移和纤毛形成等多种功能。中心体是许多细胞（包括干细胞和祖细胞）的主要微管组织中心（MTOC），但在分化过程中常常失去这种活性。然而，人们对其细胞类型特定成分和功能的范围知之甚少。个别蛋白质已经被发现对中心体有特异性，例如，神经干细胞亚型，但这些是例外还是规则尚不清楚。
理论基础
为了评估中心体潜在的细胞类型特异功能，需要进一步研究中心体的组成。然而，迄今为止还没有一个完整的神经中心体蛋白质组，因此，神经细胞和其他细胞类型中心体组成的差异尚不清楚。同样，在神经干细胞向神经元分化的过程中，这种细胞器的不同组成的变化程度还没有被研究。由于中心体功能不全也与许多神经发育状况有关，因此从这些分析中得到的信息可以确定尚不清楚的疾病关联。
结果
为了绘制人类神经干细胞和神经元的中心体蛋白质组，我们选择了一种空间蛋白质组学方法，不仅可以确定哪些蛋白质存在于这个细胞器中，而且可以确定它们的位置。具体来说，我们选择了10种已知定位于中心体不同部位的诱饵蛋白，从诱导的多能干细胞衍生神经干细胞和神经元中免疫沉淀它们，并用质谱法重复测定它们的相互作用组。对它们相互作用的伴侣的询问揭示了这种细胞器的多样性，其中大约60%的中心体蛋白质尚未在其他细胞类型的中心体中被检测到。此外，在神经元分化过程中，超过一半的蛋白质在中心体内的特定位置交换新的相互作用。神经中心体蛋白质组包含显著丰富的RNA相互作用蛋白质的基因本体论术语，这在其他细胞类型中是没有观察到的。将神经干细胞和神经元中心体蛋白质组与在病因不明的神经发育疾病患者中观察到的基因变体重叠，突出了癫痫患者神经干细胞中心体蛋白质组和脑室周围异位症（PH）中神经干细胞中心体蛋白质组的特异性和显著性富集。关于PH，我们研究了编码前mRNA处理因子6（PRPF6）的广泛表达基因中一个候选变体的影响。我们选择这个候选者是因为在神经干细胞中心体检测到了一些PRPF6复合物的成员，并且有与PH相关的变异。我们表明，PRPF6的特异性突变再现了疾病表型的某些方面，异位细胞定位在发育中的小鼠皮层的心室周围区域。突变型PRPF6的表达导致微管相关蛋白激酶的剪接失调Brsk2型.正确剪接的形式而不是错误的剪接形式的共表达，缺少第19外显子和突变体PRPF6挽救了心室异常的细胞聚集。地方化Brsk2型中心体的mRNA与PRPF6将其剪接靶点带到中心体进行局部翻译和微调中心体的微管功能以使其适当迁移出室周区的作用是一致的。
结论
中心体的组成因细胞类型而异，提供了对发育和疾病很重要的多样性。广泛表达的蛋白PRPF6在神经干细胞的中心体富集，而在神经元中则不富集，这在突变时会导致PH样表型。本研究揭示的中心体蛋白质的广泛特性为进一步探索疾病相关性和细胞类型和阶段特异性功能提供了丰富的资源。
Spatial centrosome proteome of human neural cells uncovers disease-relevant heterogeneity
