《Cell Metabolism》氨基酸与大脑“抑郁”有关？

对动物的实验和对人类的观察表明，血浆中循环的脯氨酸数量与大脑抑郁的严重程度有很强的相关性。

　　

越来越多的文献将肠道微生物群与抑郁症症状联系在一起，两者之间似乎存在着相互影响的循环关系。然而，许多关于这一关系的研究只是将某些细菌种群或饮食与主要的抑郁症联系起来，这就留下了关于肠道微生物如何影响抑郁症的潜在机制的关键问题。

上个月(5月3日)发表在《细胞代谢》(Cell Metabolism)杂志上的一项研究为填补这一空白迈出了重要的一步，该研究表明，在多种动物物种中，抑郁症的严重程度与血清中非必需氨基酸脯氨酸水平之间可能存在因果关系，研究发现，血清中非必需氨基酸脯氨酸水平取决于饮食和肠道中脯氨酸代谢细菌的活动。

“据我所知，这是第一次有团队证明脯氨酸摄入量和抑郁行为之间的因果关系，”微生物组治疗公司YSOPIA Bioscience的首席科学官、伦敦国王学院代谢研究员Sandrine Claus评价，他没有参与这项研究。“我不知道脯氨酸介导的肠道-大脑轴。因此，这是一种全新的作用机制。”

脯氨酸的作用

此前的研究发现，脯氨酸和其他膳食化合物似乎在重度抑郁症中发挥作用，但“我们发现，不仅重度抑郁症患者的脯氨酸水平有所增加，中度抑郁症患者的脯氨酸水平也有所增加，”研究合著者José Manuel Fernández-Real解释道，他是位于西班牙的Girona生物医学研究所和Josep Trueta医生医院的研究员。事实上，症状的严重程度与受试者体内循环的脯氨酸有关。

Fernández-Real和他的同事将人们在一份80项食物摄入问卷上的回答与病人健康问卷9 (PHQ-9)上的得分进行比较，发现了这一点。病人健康问卷9是一项常见的临床调查，用于诊断和测量一个人的抑郁程度。Fernández-Real说，在问卷中所有的膳食营养素中，“与抑郁特征联系最紧密的恰恰是脯氨酸”。对同一参与者的血液测试证实了脯氨酸和抑郁特征之间的相关性。

肠道微生物可能在精神健康障碍中发挥作用

然而，数据中出现了一些差异，需要进一步研究。“并不是所有饮食中脯氨酸增加的受试者血浆中的脯氨酸都增加了，”这暗示了一些尚未被发现的因素，Fernández-Real解释道。为了寻找这一解释，他和其他研究人员确定了人类参与者的微生物组组成。

这篇论文指出，大多数之前的研究试图做同样的事情，但未能实现细菌物种水平的分辨，并且得出了不确定和相互矛盾的发现。但是Fernández-Real和同事们采用了一种多组学方法，使他们能够将微生物功能与与抑郁症相关的特定生物途径联系起来，从而使他们的研究获得了Fernández-Real所说的以前的研究所缺乏的分辨率。

在研究参与者中，血浆脯氨酸水平与特定肠道细菌的存在和活性有关——与摄入相同数量的脯氨酸但血液循环较少的人相比，摄入较高脯氨酸和较高血浆脯氨酸水平的人有不同的微生物组组成。此外，研究小组还发现，前者的微生物群落与更严重的抑郁症有关。

肠道微生物是如何影响抑郁症的

为了确定脯氨酸和抑郁症之间是否有直接联系，研究人员重新访问并修改了小鼠和果蝇模型，他们之前曾使用这些模型来研究微生物群如何影响认知能力。

细菌代谢物可能调节小鼠认知功能

研究人员给10只鼠喂食标准饮食，给另外10只鼠喂食添加脯氨酸的饮食，然后让它们接受通常会引发类似抑郁行为的压力源。六周后，实验组血浆中的脯氨酸水平显著升高，并表现出更多抑郁行为的迹象，比如对糖水不感兴趣，在尾部悬吊试验中流动性下降。

为了了解微生物群是如何起作用的，研究人员从20名人类志愿者身上提取了粪便样本(其中9人脯氨酸水平较高，所有人都证明了他们的PHQ-9评分与循环血浆脯氨酸之间的直接相关性)，并将它们放入抗生素治疗过的小鼠体内，有效地将人类微生物群转移到动物体内。当小鼠接受另一项旨在诱发抑郁行为的测试时，研究人员发现小鼠的行为与供体的PHQ-9分数(即循环脯氨酸水平)以及肠道内微生物的混合有关。

数据表明，“一种特定的微生物代谢脯氨酸，并对抑郁症的发展或多或少至关重要，”Fernández-Real说。

研究人员还对动物的前额皮质进行了RNA测序，前额皮质是大脑中与认知相关的区域。这揭示了与抑郁行为相关的基因在粪便移植后被上调，而脯氨酸转运基因Slc6a20在大脑中的表达与小鼠的行为和他们的微生物供体的PHQ-9分数相关。

“抑郁得分最高的受试者的微生物群在小鼠中诱导了情绪特征，”Fernández-Real说。“有趣的是，移植小鼠的前额叶皮层显示出基因表达增加……我们也在脯氨酸摄入量增加的受试者的肠道中发现了这一点。”

从那时起，研究人员继续进行果蝇实验，将野生型对照果蝇和下调CG43066(果蝇版本的Slc6a20)的果蝇置于压力源下，以观察转运蛋白是否会影响动物是否表现出抑郁行为。然后，他们对果蝇进行了相同的测试，在之前的实验中，他们发现果蝇体内的细菌可以增加或减少脯氨酸代谢。研究发现，下调脯氨酸转运蛋白基因或将果蝇定植于特定的细菌，尤其是某些乳杆菌，似乎可以保护果蝇免受抑郁行为的影响。

研究人员无法在人类身上进行类似的实验，他们承认这限制了从他们的工作中得出的结论。展望未来，Fernández-Real说，重要的是要测试，例如，“不同脯氨酸含量的饮食是否会影响抑郁特征和抑郁症状。”