科学家可能已经发现老年痴呆症和血管疾病之间的联系

2022年5月24日发表在《神经病理学学报》的论文中研究人员提出，FMNL2通过控制星形胶质细胞打开血脑屏障，并促进清除来自大脑的细胞外聚集物。脑血管疾病通过与FMNL2相互作用，减少了大脑中淀粉样蛋白的清除。

       

科学家可能已经发现了一种可能的机制，解释为什么高血压、糖尿病、高胆固醇或肥胖的人患阿尔茨海默病的几率增加。

阿尔茨海默氏症疾病是老年人痴呆的主要原因，也是美国第七大最常见的死亡原因。这是一种使人衰弱的渐进疾病，开始时轻度记忆丧失，慢慢破坏认知功能和记忆。

顾名思义，血管疾病是影响你的血管系统的疾病，也就是你身体的血管网络。

20多年来，科学家们已经知道，高血压、糖尿病、高胆固醇或肥胖的人患阿尔茨海默病的可能性更高。

这些情况都会影响大脑，损害血管，导致中风。但是，尽管研究人员付出了巨大的努力，大脑血管疾病和阿尔茨海默氏症之间的联系仍未得到解释。

现在，哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院的研究人员领导的一项研究发现了一种可能的机制。该研究发现了一种名为FMNL2的基因与脑血管疾病和阿尔茨海默病有关，并表明脑血管疾病引起的FMNL2活性变化会阻止大脑中有毒蛋白的有效清除，最终导致阿尔茨海默病。

这一发现可能会为高血压、糖尿病、肥胖或心脏病患者提供一种预防阿尔茨海默病的方法。

“我们不仅有一个基因，而且有一个潜在的机制，”资深作者Richard Mayeux医学博士说，他是哥伦比亚大学和纽约长老会/哥伦比亚大学欧文医学中心的神经病学主席。“几十年来，人们一直在努力解决这个问题，我认为我们现在已经迈出了第一步。我们认为一定有其他基因参与其中，而我们只是触及了表面。”

马约和他的同事在全基因组搜寻中发现了FMNL2，该搜寻旨在揭示与血管风险因素和阿尔茨海默病相关的基因。研究涉及了代表不同种族的五组患者。

一个名为FMNL2的基因在分析中脱颖而出。但目前还不清楚它可能扮演什么角色。就在那时，哥伦比亚大学客座副教授卡汉·克齐尔博士利用他的专长将斑马鱼作为阿尔茨海默病的模型生物。

FMNL2和血脑屏障

“我们有这种FMNL2基因，它位于阿尔茨海默病的大脑和脑血管风险因素之间的接口，”Kizil说。“所以我们有一个想法，FMNL2可能在血脑屏障中起作用，脑细胞在那里遇到血管系统。”

血脑屏障是毛细血管和脑组织之间的半通透、高度控制的边界，是对血液中致病病原体和毒素的防御。星形胶质细胞是一种特殊类型的脑细胞，通过在血管周围形成保护套，组成并维持血脑屏障的结构。这个星形胶质细胞鞘需要放松才能清除有毒的淀粉样蛋白，这种蛋白聚集在大脑中，导致阿尔茨海默病。

斑马鱼模型证实了星形胶质细胞鞘中存在FMNL2，一旦将有毒蛋白质注入大脑，它就会收回对血管的控制，可能是为了清除毒素。当Kizil和他的同事阻断FMNL2的功能时，这种收缩并没有发生，从而阻止了淀粉样蛋白从大脑中清除。同样的过程随后在患有阿尔茨海默病的转基因小鼠身上得到了证实。

同样的过程也可能发生在人脑中。研究人员研究了人类死后的大脑，发现阿尔茨海默病患者的FMNL2表达增加，同时血脑屏障被打破，星形胶质细胞被收回。

基于这些发现，研究人员提出，FMNL2通过控制星形胶质细胞打开血脑屏障，并促进清除来自大脑的细胞外聚集物。脑血管疾病通过与FMNL2相互作用，减少了大脑中淀粉样蛋白的清除。

该团队目前正在研究其他可能参与阿尔茨海默病和脑血管疾病相互作用的基因，这些基因和FMNL2一起，可能为未来的药物开发提供方法。

参考:作者:Annie J. Lee, Neha S. Raghavan, Prabesh Bhattarai, Tohid Siddiqui, Sanjeev Sariya, Dolly re耶斯-杜梅耶，Xena E. Flowers, Sarah A. L. Cardoso, Philip L. De Jager, David A. Bennett, Julie A. Schneider, Vilas Menon, Yanling Wang, Rafael A. Lantigua, Martin Medrano, Diones Rivera, Ivonne Z. Jiménez-Velázquez, Walter A. Kukull, Adam M. BrickmanJennifer J. Manly, Giuseppe tostoto, Caghan Kizil, Badri N. Vardarajan和Richard Mayeux, 2022年5月24日，《神经病理学学报》。

Richard Mayeux，医学博士，Gertrude H. Sergievsky神经病学、精神病学和流行病学教授，Gertrude H. Sergievsky中心主任，哥伦比亚大学Taub阿尔茨海默病和衰老大脑研究所的联合主任。

该研究得到美国国立卫生研究院(RF1AG054023、R01AG067501、RF1AG066107、R01AG072474、P30AG10161、R01AG15819、R01AG17917、U01AG61356、R01AG036836、U01AG046152)资助;陶布研究所舍费尔研究学者奖;德国神经变性疾病中心;以及TAME-AD(汤普森家族基金会加速阿尔茨海默病和相关神经系统疾病的医学探索计划)。

所有的作者:Annie J. Lee(哥伦比亚)，Neha S. Raghavan(哥伦比亚)，Prabesh Bhattarai(哥伦比亚和德国神经退行性疾病中心)，Tohid Siddiqui(德国神经退行性疾病中心)，Sanjeev Sariya(哥伦比亚)，Dolly re耶斯-杜梅耶(哥伦比亚)，Xena E. Flowers(哥伦比亚)，Sarah A.L. Cardoso(哥伦比亚)，Philip L. De Jager(哥伦比亚)，David A. Bennett(拉什大学医学中心)，Julie A. Schneider(拉什大学医学中心)，Vilas Menon(哥伦比亚)，王燕玲(Rush大学医学中心)，Rafael A. Lantigua(哥伦比亚)，Martin Medrano (Pontificia universversidad Catolica Madre y Maestra，多米尼加共和国)，Diones Rivera (Pedro Henriquez Urena，多米尼加共和国)，Ivonne Z. Jiménez-Velázquez(波多黎各大学医学院)，Walter A. Kukull(华盛顿大学)，Adam M. Brickman(哥伦比亚)，Jennifer J. Manly(哥伦比亚)，Giuseppe tostoto(哥伦比亚)，Caghan Kizil(哥伦比亚和德国神经退行性疾病中心)、Badri N. Vardarajan(哥伦比亚)和Richard Mayeux(哥伦比亚)。