肠道微生物组对多种癌症免疫治疗反应的影响的新见解

今天，在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，由德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的两项研究展示了肠道微生物群作为一种可靶向生物标志物的潜力，改善免疫治疗的反应。

　　

由德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的两项研究在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上展示了两项研究，这些研究揭示了肠道微生物群作为一种可靶向生物标志物的潜力，以改善免疫治疗的反应。

这些发现包括首次报告的肠道微生物组与新诊断的胶质母细胞瘤患者的免疫治疗反应之间的联系，以及一项确定了肠道微生物组特征、肿瘤微环境中的免疫细胞和黑色素瘤中的免疫检查点封锁反应之间的联系的研究。非小细胞肺癌(NSCLC)和肉瘤。

胶质母细胞瘤中与免疫治疗反应相关的肠道微生物组特征(摘要2006)

到目前为止，免疫疗法对恶性胶质瘤的疗效有限，这是脑癌中最常见、最具侵袭性的一种形式。一项新的研究表明，在接受免疫检查点抑制剂治疗后，存活时间较长或较短的患者存在不同的肠道微生物组特征。

一项I/II期临床试验(NCT 03174197)调查了atezolizumab(抗pd - l1)联合替莫唑胺和放疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者，此前报道活动适度，中位总生存期(OS)为18个月，中位无进展生存期为10.6个月。该试验设计了相关研究，以更好地了解免疫检查点抑制剂治疗耐药性的机制，包括收集粪便分析肠道微生物组，这是一种治疗胶质母细胞瘤的新方法。

“尽管在标准护理放疗和化疗中加入atezolizumab并不能改善新诊断的胶质母细胞瘤患者的生存，相关研究已经让我们了解到哪些患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应可能比预期更好。”该研究的主要作者、首席研究员、神经肿瘤学副教授Shiao-Pei Weathers博士说。“对胶质母细胞瘤进行免疫检查点抑制剂治疗的挑战在于，有一些特定的患者确实有反应，我们需要更好地了解这些患者的特征，这样我们才能定制我们的治疗策略。”

该研究收集了45例患者治疗前(26例)和治疗后(19例)的粪便样本。研究人员分析了肠道微生物组的组成，并根据OS对结果进行分类，发现生存期较短和生存期较长的患者的基线(治疗前)微生物组存在显著差异。

临床试验招募人群代表了胶质母细胞瘤的发病率:68%的男性，87%的非西班牙裔白人，中位年龄为57.8岁。肿瘤组织样本的全外泌体和RNA测序结果与胶质母细胞瘤已知的基因组特征一致，包括与低OS相关的EGFR突变和与高OS相关的IDH1突变。

威瑟斯说:“我们在存活时间较长和较短的患者中发现了不同的细菌富集，这是足够新颖的，值得对小样本量的观察进行进一步研究。”“我认为这些发现可能有助于提高对免疫检查点抑制剂治疗的兴奋程度，因为它表明，我们仍然有很多关于肠道微生物组及其对胶质母细胞瘤免疫检查点抑制剂治疗的反应的潜在作用的了解。”

由于这项研究，MD Anderson的许多胶质母细胞瘤临床试验现在常规包括粪便样本收集，以进行相关的肠道微生物组研究。这项研究得到了基因泰克和MD安德森罕见肿瘤计划的支持。威瑟斯报道了来自基因技术公司的研究资金。一份完整的合作作者和披露列表可在摘要中获得。

肠道微生物组与肿瘤微环境中免疫细胞浸润增加和对不同类型癌症免疫治疗的反应相关(摘要2511)

最近由MD Anderson领导的研究确定了肿瘤微环境中新佐剂免疫检查点封锁反应与B细胞和三级淋巴组织(TLS)之间的关联。在这项研究中，研究人员在之前的工作的基础上，发现了这些新的反应生物标志物的进一步统一证据，并确定了肠道微生物、B细胞和TLS在三种癌症类型之间的关系:黑色素瘤、NSCLC和肉瘤。

“如果这些研究结果得到证实,我们希望我们可以在肿瘤靶细胞微环境通过microbiome-directed疗法在肿瘤和提高b细胞和三级淋巴结构来增强免疫反应检查点封锁,”主要作者伊莉斯说约瑟夫,肿瘤外科医学博士,博士后。Nassif获得了由征服癌症基金会颁发的葛兰素史克肿瘤学捐赠成就奖。

研究团队从三个随机的II期新佐剂免疫检查点封锁临床试验中提取数据，该试验由MD Anderson领导，采用类似的样本收集和时间安排方案设计:NCT02519322(黑色素瘤;23例)，NCT03158129 (NSCLC;33例)和NCT02301039例(肉瘤;17个病人)。根据主要的病理反应标准，共有22名患者的癌症对治疗有反应。

当团队成员分析肠道微生物组特征和转录组数据时，他们发现治疗前高水平的瘤胃球菌与各种癌症的反应有关。手术时(免疫治疗后)高水平的B细胞浸润和TLS形成也与不同癌症类型的反应有关。

纵向数据显示，在免疫治疗过程中，有应答者的B细胞和TLS增加，而无应答者的B细胞和TLS没有增加，而且这种增加与肠道微生物群特征相关，包括基线时瘤胃球菌的高水平。瘤胃球菌低水平患者治疗前B细胞和TLS无变化。

“理想状态应该是从每个病人身上学到一些东西，尤其是罕见疾病，”资深作者、外科肿瘤学副教授克里斯蒂娜·罗兰医学博士说。“这项研究表明，在精心设计的临床试验中，我们真的可以从极少数患者身上学到很多东西，甚至涉及多种疾病，这对在癌症治疗方面取得长足进步至关重要。”