PNAS新方法确定高度特异的抗癌化合物

　　

贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员已经发现了有效的、高度特异的化合物，可以干扰与癌症有关的含溴域(BD)蛋白质。这些化合物被称为BET bd1抑制剂，是开发更有效、副作用更小的抗癌药物的起点。

该团队在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences)上报告称，贝勒药物发现中心(CDD)开发的新方法能够同时筛选数十亿种化合物，并精确识别与感兴趣的癌症蛋白结合的强效类药物分子。这种方法的一个关键优势是价格标签——这些屏幕的成本只是以前方法的一小部分。在实验室细胞实验中，新的bd1抑制剂具有明显的抗白血病活性。

该研究的主要作者之一、贝勒和德克萨斯儿童医院儿科血液学/肿瘤学助理教授Joanna Yi博士说:“含有维生素d的蛋白质与癌症、炎症、感染性疾病和代谢紊乱有关，并已成为多种疾病的潜在药物靶点。”“十多年的研究表明，bd抑制剂可以帮助控制癌症的生长;然而，在临床试验中，有些药物有副作用，疗效有限，阻碍了进一步的临床开发。这鼓励了我们的团队寻找更有效的bd抑制剂。”

研究人员专注于识别人类蛋白的溴域和末端外亚群(BET)中第一个溴域(BD1)的特异性抑制剂。研究人员解释说，最近的研究表明，BD1在引发癌症方面非常重要。

“识别小说BD1-inhibitors,我们利用了一个创新的、更快、更具成本效益的药物发现工具,称为DNA-Encoded化学技术,这使我们能够屏幕数十亿化合物,”第一作者Ram k . Modukuri博士说,一个科学家的病理学和免疫学和CDD贝勒。

更常用的药物发现方法称为高通量筛选，在单个试管中最多筛选100万种化合物。相比之下，通过使用dna编码化学技术，该团队能够在一个试管中筛选40亿个dna编码分子来对抗BD1，找到一个与BD1结合相比与其他溴域结合具有高特异性的分子。

“dna编码化学技术使我们能够识别CDD-724，这是一种对BD1具有高度选择性的化合物。它抑制BD1的能力是抑制其他人类溴化结构域(包括BET亚群的第二溴化结构域(BD2))的2000倍左右，”Modukuri说。

dna编码化学技术是如何工作的?

“DNA编码化学技术过程包括同时筛选数十亿个分子，每个分子都带有DNA条形码，”通讯作者Martin Matzuk博士说，他是贝勒大学病理学和免疫学教授、药物发现中心主任。“粘附在蛋白质上的分子(在这种情况下是BD1)是通过对其附着的DNA条形码进行测序来识别的。这是一种快速的药物发现筛选，我们的研究证明了它在寻找抗癌药物的独特候选药物方面的巨大潜力。”

为了更好地理解为什么他们的bd1抑制剂比其他抑制剂更突出，该团队与Choel Kim博士合作，他是药理学和化学生物学副教授，也是CDD和丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。研究人员进行了3D分子研究，以确定BD1抑制剂结合在BD1蛋白上的精确位置。他们发现BD1抑制剂与BD1蛋白上的浅层区域结合——这在其他BD1抑制剂中没有发现。这一发现为探索其他bd1选择性抑制剂提供了新的机会。

“我们正在寻找高特异性、强效、有效的化合物，以减少副作用，使我们能够带到临床，”易说，他也是贝勒CDD和丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。“我们已经准备好在动物模型中测试这些化合物，以评估它们的安全性和有效性，这离临床试验又近了一步。”

文章标题

Discovery of potent BET bromodomain 1 stereoselective inhibitors using DNA-encoded chemical library selections