Nature子刊：“蒙面”抗癌药潜入体内进行抗肿瘤治疗，副作用更少

众所周知，许多癌症治疗方法对身体的伤害很大;它们在攻击肿瘤细胞的同时攻击健康细胞，导致大量的副作用。现在，芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)的研究人员设计了一种方法来阻止一种有希望的抗癌药物造成如此严重的破坏。该团队设计了一种新的“蒙面”版本的免疫治疗药物白细胞介素-12，这种药物只有在到达肿瘤时才会被激活。对这种分子(也被称为IL-12)的研究发表在《自然生物医学工程》杂志上。

　　

众所周知，许多癌症治疗方法对身体的伤害很大;它们在攻击肿瘤细胞的同时攻击健康细胞，导致大量的副作用。现在，芝加哥大学普利兹克分子工程学院(PME)的研究人员设计了一种方法来阻止一种有希望的抗癌药物造成如此严重的破坏。该团队设计了一种新的“蒙面”版本的免疫治疗药物

，这种药物只有在到达肿瘤时才会被激活。对这种分子(也被称为IL-12)的研究发表在《自然生物医学工程》杂志上。

这篇新论文的第一作者、博士后研究员阿斯兰·曼苏罗夫(Aslan Mansurov)说:“我们的研究表明，这种蒙面版的IL-12对身体来说更安全，但它与原来的IL-12具有相同的抗肿瘤功效。”他与组织工程学尤金·贝尔教授杰弗里·哈贝尔(Jeffrey Hubbell)共同开展了IL-12工程工作，哈贝尔与梅洛迪·斯沃茨教授共同领导了PME的免疫工程研究主题。

克服毒性研究人员知道IL-12可以有效地激活淋巴细胞，这是一种有可能破坏肿瘤细胞的免疫细胞。但是，在20世纪90年代，IL-12的早期临床试验因对患者产生严重的毒副作用而停止。同样的免疫激活启动了一系列杀死癌细胞的事件，也导致了全身严重的炎症。IL-12，至少其天然形态，被搁置了。

但是Mansurov, Hubbell, Swartz和同事们有了一个重新激活IL-12的可能性的想法。如果这种药物可以在不激活免疫系统的情况下溜过人体呢?他们设计了一种“遮罩”分子，其盖住了通常与免疫细胞结合的IL-12部分。肿瘤相关蛋白酶是一组位于肿瘤附近的分子剪刀，可以帮助肿瘤降解周围的健康组织。当蛋白酶切断细胞帽时，IL-12变得活跃，能够刺激免疫反应来对抗肿瘤。

曼苏罗夫解释说:“被掩盖的IL-12在身体各处基本上都不活跃，除了在肿瘤部位，在那里这些蛋白酶可以撕下面具。”

研究人员进行了一系列的实验，表明被掩盖的分子不会引起未修饰的IL-12的炎症。事实上，当他们在结肠癌中测试工程IL-12的效果时，他们发现这种药物导致了癌细胞的完全消除。在实验室研究的乳腺癌模型中，被掩盖的IL-12甚至比抗pd1抗体更有效，这是一种常用在人类身上的免疫疗法。

为了进一步探索这种新药在治疗人类方面的潜在用途，曼苏罗夫和他的同事们开始研究从患者那里收集和捐赠的黑素瘤和乳腺癌活检。研究小组希望确保人类癌症中含有足够高水平的肿瘤相关蛋白酶来揭开IL-12的面纱。事实上，当工程的IL-12暴露在活组织切片样本中时，它的分子面罩脱落了，释放了它全部的免疫能力。

曼苏罗夫说:“几十年来，该领域一直希望IL-12有一天能成为对抗癌症的可行疗法，现在我们已经证明了这是可能的。”“我们希望将这种分子应用于临床，目前正在与一些潜在合作伙伴沟通，以实现这一目标。”

虽然还需要一段时间才能将这种新进展带给患者，但这种新疗法显然已经出现了。

“我们普利兹克分子工程学院的目标是为一些人文学科最大的挑战提供解决方案。免疫工程采用了一种跨学科的研究方法，这使我们能够开发出对抗疾病的新方法，”哈贝尔说。“对于那些抗癌的人来说，这是一个非常有前途的发展。”

原文标题：

Masking the immunotoxicity of interleukin-12 by fusing it with a domain of its receptor via a tumour-protease-cleavable linker