动物研究所建立蛋白工程化改造新方法和基于Cas12i的基因编辑新工具

【字体: 时间:2022年05月31日 来源:中国科学院动物研究所

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  中国科学院动物研究所的研究团队建立了一种蛋白质工程化改造的新方法(Improving Editing Activity by Synergistic Engineering,简称MIDAS),并利用该方法获得了高活性的Cas12iMax以及高特异性的Cas12iHiFi等基...

  

  CRISPR-Cas基因组编辑技术在基因治疗、农作物经济性状改良以及基础研究等领域都有多样化的应用,引领生物技术与应用的快速发展。自然界中广泛存在的天然CRISPR-Cas系统为新型基因编辑工具研发提供了丰富资源。然而,自然界微生物中发现的大多数Cas工具蛋白在哺乳动物细胞中的编辑效率很低,这大大限制了它们的应用,尤其是在生物医学方面的应用。

  中国科学院动物研究所的研究团队建立了一种蛋白质工程化改造的新方法(Improving Editing Activity by Synergistic Engineering,简称MIDAS),并利用该方法获得了高活性的Cas12iMax以及高特异性的Cas12iHiFi等基因编辑新工具。

  研究发现,通过MIDAS方法能够显著提高来自不同CRISPR家族的Cas核酸酶,例如Cas12i,Cas12b以及CasX等CRISPR系统的基因编辑效率。其中Cas12i由于其较小的蛋白质尺寸、简单的crRNA以及PAM,具有较好的应用潜力。通过MIDAS方法改造的Cas12i具有以下优势和特点:(1)Cas12iMax编辑效率非常高,相较于目前广泛使用CRISPR基因编辑工具(AsCas12a,BhCas12b v4,SpCas9,SaCas9以及SaCas9-KKH),展现了更高的平均基因编辑效率。(2)Cas12iMax具有非常广泛的基因组靶向范围,能够高效地识别NTNN,NNTN,NAAN以及NCAN等PAM序列,可识别PAM覆盖了70%的人基因组。(3)在Cas12iMax的基础上进一步改造获得了新的突变体Cas12iHiFi。Cas12iHiFi在全基因组范围内展现了的极高的特异性和极低的脱靶效应,同时保留Cas12iMax 90%的On-target基因编辑活性。

  MIDAS方法有望在多种CRISPR系统的基因编辑工具化改造中发挥作用,其中该研究所改造的新型Cas12i基因编辑工具在动物模型制备、作物育种、医学核酸检测、基因治疗等多项领域都具有广泛的应用前景。

  相关成果于2022年5月26日在国际学术期刊The Innovation 发表。该研究工作由中国科学院动物研究所和北京干细胞与再生医学研究院完成。动物所研究员周琪和李伟为论文的通讯作者;博士生陈阳灿、胡艳萍、王鑫阁为共同第一作者。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项和中科院基础研究青年团队项目的支持。

  原文链接:https://www.cell.com/the-innovation/fulltext/S2666-6758(22)00060-1#relatedArticles

图. 开发新型蛋白质工程化改造的方法,获得高效基因组编辑工具Cas12i

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