脯氨酸羟基化酶EGLN1活性调节的新机制

　　

　　脯氨酸羟基化酶EGLN1是机体最主要的氧气感受器。在有氧的条件下，EGLN1利用O₂等作为辅因子羟基化修饰低氧诱导因子HIF-α，从而导致HIF-α被VHL等形成的E3泛素连接酶复合体所识别，进而被蛋白酶体快速降解；而在低氧条件下，由于氧气的缺乏，使得脯氨酸羟基化酶EGLN1的活性受到抑制，HIF-α不能发生羟基化修饰导致其泛素化降解途径被阻断，从而导致HIF-α得以积累，进入细胞核，与HIF-1β形成复合体，从而调控低氧下游基因的表达和机体的低氧胁迫响应。 

　　EGLN1在HIF介导的低氧信号通路中发挥着至关重要的生物学功能，然而，目前对于EGLN1活性的调节及其分子机制仍不清楚。近期，中国科学院水生生物研究所肖武汉研究员团队鉴定到了EGLN1存在着赖氨酸甲基化修饰，而赖氨酸甲基转移酶SET7介导EGLN1上第297位赖氨酸残基的甲基化修饰。  

　　该项研究表明，SET7直接结合并甲基化修饰EGLN1，抑制其羟基化酶的活性，但是并不影响EGLN1蛋白的稳定性。EGLN1第297位赖氨酸残基的甲基化修饰，抑制了EGLN1对低氧信号通路的调控，影响细胞的代谢和增殖，从而调控细胞的低氧适应。 

　　此外，该团队早期的研究结果表明，甲基转移酶SET7还可以直接甲基化修饰低氧诱导因子HIF-α，调控其与低氧下游基因启动子的结合能力，从而调控低氧胁迫下HIF-α的转录激活活性（Liu et al，Nucleic Acids Research，2015）。由此可见，在有氧和低氧两种生理状态下，甲基转移酶SET7通过调控不同底物蛋白的甲基化修饰，实现对机体低氧应答的精确调控。进一步，该团队还发现：SET7的敲除，可以增强鱼的低氧耐受能力（查荒源等，水生生物学报，2021）。 

　　通过这些研究工作，不仅揭示了SET7介导的赖氨酸甲基化修饰对机体低氧应答和低氧耐受的精确调控，还为耐低氧鱼类新品种的培育提供了潜在的分子靶标。 

　　近期该研究以EGLN1 prolyl hydroxylation of hypoxia-induced transcription factor HIF1α is repressed by SET7-catalyzed lysine methylation为题在线发表于Journal of Biological Chemistry（Tang et al, 2022）。肖武汉研究员和刘兴副研究员为论文通讯作者，唐金花博士研究生为论文第一作者。该研究得到国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、国家重点研发计划等项目的资助。 

　　论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101961 

SET7介导的甲基化修饰调控低氧信号通路的作用模式 

质谱鉴定EGLN1的赖氨酸甲基化修饰位点

EGLN1甲基化修饰位点的保守性

SET7的敲除增强鱼的耐低氧能力