《Cell》抗病毒治疗新突破

新型抗药性药物有朝一日可能会改变病毒性疾病的治疗方法。

　　

疱疹病毒家族中的病毒是世界范围内导致出生缺陷、失明和器官移植失败的主要原因。抗病毒药物可以对抗这些病毒，但患者往往会产生耐药性，从而使药物无效。

现在，由Leor Weinberger博士和Sonali Chaturvedi博士领导的格莱斯顿研究所的研究团队已经开发出了一种新的治疗方法，称为反馈干扰剂（feedback disruptors）。

一些对病毒生长至关重要的病毒蛋白在高水平时对细胞具有毒性。因此，当蛋白质水平过高时，这些蛋白质会关闭自身的生产，以防止它们所依赖的细胞死亡——这个系统被称为负反馈回路。

正如在《Cell》杂志上报道的那样，反馈干扰物瞄准并打破这些基因反馈回路，导致受感染细胞自我毁灭，阻止感染的发生。

“几十年来，自然丰富的基因反馈回路已经被分析和描述，但直到现在，如何将这些发现转化为药物仍然是一个挑战，”石溪大学生物医学工程Henry Laufer教授Gábor Balázsi博士说，他没有参与这项研究。“这项研究首次表明，反馈回路可以成为治疗病毒的药物靶点。这是一个全新的抗病毒治疗概念，可以广泛应用。”

切断反馈回路的刹车

现有的疱疹病毒药物通过破坏病毒在受感染细胞内复制的机制发挥作用。然而，这些药物针对的特定病毒蛋白可以迅速发生少量的变化或突变，使它们能够躲避攻击。

“抗病毒药物耐药性是一个影响世界各地数百万人的巨大问题，”这项新研究的第一作者、Gladstone的研究人员Chaturvedi说。“这就是为什么我如此关心设计抗耐药性的疗法。”

这种新的反馈干扰方法源于Weinberger实验室早期发现的巨细胞病毒(CMV)的关键反馈回路，CMV是一种常见疱疹病毒。在一个被感染的细胞内，这个环调控IE86的产生，一种病毒繁殖所需的蛋白质。一旦IE86达到足够高的浓度，它就会关闭自己的生产，直到浓度下降并稳定下来。这是因为太多的IE86对细胞是有毒的。

Weinberger和他的团队发现，巨细胞病毒无法进化出对反馈干扰物的抵抗力。

在实验室实验中，当研究小组引入基因改变来“切断回路的刹车”时，IE86的产量飙升，在产生更多病毒之前就摧毁了受感染的细胞。

Chaturvedi说:“这是违反直觉的，因为我们正在增加一种病毒蛋白质的产量，但最终会抵消感染，而不是加剧感染。”

科学家们意识到，如果他们能开发出一种药物来破坏这个循环，他们就有可能在治疗巨细胞病毒感染的同时避免耐药性。

“这项研究表明，对反馈干扰物的抵抗需要病毒在多个不同的基因组位置进行大量突变，从而基本上重建一个新的反馈回路。”Weinberger说，他是这项研究的资深作者。“这种情况发生的可能性微乎其微，实验室的实验也证明了这一点;这种病毒在进化出对当前抗病毒药物的耐药性时没有什么问题，但无法对反馈干扰物进化出耐药性。”

反馈干扰器前景广阔

现在的挑战是开发一种这种药物的候选药物。通过生化实验、数学建模和合成生物学，研究人员开发了一小段合成DNA，它与IE86结合，并防止它阻止自己的生产。他们称这种新药为反馈干扰剂。

其他的实验室实验表明，这种反馈干扰物确实杀死了CMV感染的细胞，但没有伤害健康的细胞。

在一个关键的实验中，该团队表明，反馈干扰剂对细胞内的巨细胞病毒持续有效数月，而病毒没有产生耐药性。相反，CMV可以在仅仅2天内对抗病毒药物阿昔洛韦产生耐药性。研究人员还发现，感染了一种巨细胞病毒的老鼠在接受反馈干扰剂治疗时，比接受安慰剂治疗时表现更好。

接下来，该团队展示了反馈干扰物可以被开发来针对其他病毒使用的类似反馈环，首先是导致失明的主要传染性原因单纯疱疹病毒1 (HSV-1)。他们发现，在感染HSV-1病毒后，用反馈干扰物治疗过的老鼠的眼睛的病毒感染显著下降。

此外，研究人员开发了一种针对导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2的反馈干扰剂，在细胞实验中显示出了很好的抗病毒效果。

Chaturvedi和她的同事开发的新型抗耐药性治疗方法不仅对巨细胞病毒和HSV-1有效，也对SARS-CoV-2等病毒有效。

Chaturvedi说:“这非常令人鼓舞，因为它表明，反馈干扰策略不仅限于基于DNA的病毒，如CMV和HSV-1，也可以设计用于RNA病毒，如SARS-CoV-2。”

事实上，研究人员预计，同样的策略可以应用于任何涉及反馈回路的疾病，当反馈回路破裂时，关键蛋白质会产生过量。现在，该团队正在努力确定反馈回路是否可以针对癌症，这是另一种面临重大耐药性挑战的疾病。在未来，反馈干扰器也可能被开发用于对抗细菌疾病。

与此同时，对疱疹病毒反馈干扰物的额外实验室研究可能会使该策略更接近临床试验。

Weinberger同时也是加州大学旧金山分校的生物化学、生物物理学和药物化学教授，他说:“现在迫切需要更好的选择来治疗病毒感染，如CMV和HSV-1，它们进化出对当前抗病毒药物的耐药性。反馈回路已经被研究了几十年，现在我们可能能够针对它们进行治疗，以克服耐药性。”