设计神经元为帕金森病的治疗带来了新的希望

神经退行性疾病损害和破坏神经元，破坏精神和身体健康。影响全球1000多万人的帕金森病也不例外。帕金森病最明显的症状出现在该病损害位于中脑的一类特定神经元之后。其效果是剥夺大脑中的多巴胺——受影响神经元产生的一种关键神经递质。在新的研究中，杰弗里·科尔多尔和他的同事描述了一个过程。。。

　　

神经退行性疾病损害和破坏神经元，破坏身心健康。全世界有1000多万人患有帕金森氏症，也不例外。帕金森氏症最明显的症状出现在疾病损害位于中脑的一类特定神经元之后。其效果是剥夺大脑中的多巴胺——一种由受影响神经元产生的关键神经递质。

在新的研究中，Jeffrey Kordower和他的同事描述了一个将非神经元细胞转化为功能神经元的过程，这些神经元能够在大脑中占据位置，通过神经组织发送它们的纤维分支，形成突触，释放多巴胺，并恢复因帕金森氏症破坏的多巴胺能细胞而受损的能力。

目前的概念验证研究显示，一组实验工程细胞在植入大鼠大脑后，在生存、生长、神经连接和多巴胺产生方面表现最佳。研究表明，这种神经移植的结果是有效地逆转运动症状，由帕金森氏病。

干细胞替代疗法代表了治疗帕金森氏症和其他神经退行性疾病的一种全新策略。这种未来主义的方法很快将在第一个临床试验中进行测试，在一个帕金森氏症患者的特定人群中，基因parkin发生了突变。这项试验将在不同的地点进行，包括凤凰城的巴罗神经学研究所，由科尔道尔担任首席研究员。

这项工作得到了迈克尔·j·福克斯基金会的资助。

科尔道尔说:“我们对有机会帮助遗传性帕金森氏症患者感到无比兴奋，但从这项试验中获得的经验也将直接影响到散发性或非遗传性帕金森氏症患者。”

科尔道尔是亚利桑那州立大学banner神经退行性疾病研究中心的主任，也是生物设计研究所的Charlene和J. Orin Edson杰出主任。这项新研究详细描述了适合移植的干细胞的实验制备，以逆转帕金森氏病的影响。

这项研究发表在最新一期的npj杂志《自然再生医学》上。

帕金森病的新视角

你不需要成为一个神经学家来识别一个神经元。这样的细胞，具有轴突和树突的分支乔木，可以立即被识别出来，看起来不像身体里的其他细胞类型。通过它们的电脉冲，它们对从心率到说话的一切都进行细致的控制。神经元也是我们希望和焦虑的仓库，是我们个人身份的来源。

多巴胺能神经元的退行性变和丧失导致僵硬、震颤和姿势不稳等物理症状，这是帕金森氏病的特征。帕金森氏症的其他影响还包括抑郁、焦虑、记忆缺陷、幻觉和痴呆。

由于人口老龄化，人类正面临着日益严重的帕金森氏症危机，预计到2040年，全球帕金森氏症病例将增加到1400万以上。目前的治疗方法包括使用左旋多巴(L-DOPA)，只能解决疾病的一些运动症状，并且在使用5-10年后可能会产生严重的、往往难以忍受的副作用。

目前还没有能够逆转帕金森氏症或阻止其无情发展的治疗方法。迫切需要有远见的创新来解决这一悬而未决的紧急情况。

对抗帕金森氏症的有力武器

尽管直觉上认为可以简单地用死亡或受损的细胞来治疗神经退行性疾病，但成功地植入存活的神经元来恢复功能面临着巨大的挑战。在包括科尔道尔在内的研究人员使用一种被称为干细胞的细胞开始取得积极成果之前，必须克服许多技术障碍。

2012年，约翰·b·戈登(John B. Gurdon)和山中伸弥(Shinya Yamanaka)因在干细胞研究方面取得的突破性进展共同获得诺贝尔奖，此后，人们对干细胞作为一系列疾病的一种有吸引力的疗法的兴趣迅速升温。他们表明，成熟细胞可以被重新编程，使它们“多功能”，或能够分化成体内任何类型的细胞。

这些多能干细胞在功能上与胚胎干细胞相当，胚胎干细胞在胚胎发育期间蓬勃发展，迁移到它们的居住地并发育成心脏、神经、肺和其他类型的细胞，这是自然界最显著的转变之一。

神经炼金术

成体干细胞有两种。一种可以在骨髓、肝脏和皮肤等发育完全的组织中找到。这些干细胞数量很少，通常会发展成所属组织的细胞类型。

第二种成体干细胞(也是本研究的重点)被称为诱导多能干细胞(iPSCs)。研究中使用的诱导多能干细胞生产技术分两个阶段进行。在某种程度上，细胞被诱导进行时间旅行，最初是向后，然后是向前。

首先，用特殊的重编程因子处理成人血细胞，使其恢复为胚胎干细胞。第二阶段用额外的因子处理这些胚胎干细胞，使它们分化成所需的目标细胞——产生多巴胺的神经元。

科尔道尔说:“本文的主要发现是，给出第二组因素的时机至关重要。”“如果你治疗和培养它们17天，然后停止它们的分裂，区分它们，这是最好的。”

完美的神经元

这项研究的实验包括培养24和37天的诱导多能干细胞，但那些在分化为多巴胺能神经元之前培养17天的诱导多能干细胞明显更优越，能够存活更多的数量，并将其分支传播到更远的地方。“这很重要，”科尔道尔说，“因为它们将不得不在更大的人类大脑中生长很长的距离，我们现在知道这些细胞有能力做到这一点。”

经17天诱导多能干细胞治疗的大鼠表现出明显的帕金森病运动症状恢复。研究进一步表明，这种效应是剂量依赖性的。当少量的诱导多能干细胞移植到动物大脑中，恢复是微不足道的，但大量的细胞会产生更丰富的神经分支，并完全逆转帕金森症状。

最初的临床试验将把诱导多能干细胞疗法应用于一组携带特定基因突变的帕金森患者，这种基因突变被称为帕金突变。这类患者具有一般帕金森病或特发性帕金森病中常见的运动功能障碍的典型症状，但不会出现认知能力下降或痴呆。这组患者为细胞替代疗法提供了理想的试验场。如果这种治疗有效，将会进行更大规模的试验，将其应用于影响大多数帕金森患者的版本。

此外，这种疗法有可能与现有的治疗帕金森氏症的疗法相结合。一旦大脑被植入产生多巴胺的替代细胞，就可以使用低剂量的药物，如左旋多巴，减轻副作用，增强有益的结果。

这项研究为用新鲜细胞替换受损或死亡的神经元以应对一系列毁灭性疾病奠定了基础。

“患有亨廷顿舞蹈症或多系统萎缩症甚至阿尔茨海默氏症的患者可以用这种方法治疗疾病过程的特定方面，”科尔道尔说。 

作者:Richard Harth