《Cell Stem Cell》科学家确定了胃主细胞转变为干细胞的分子开关

胃成体干细胞被称为主细胞，它既可以在正常情况下帮助消化，也可以通过快速更新在损伤反应中起主导作用。IMBA的科学家们证明，这些功能是一枚硬币的两面，可以通过一个名为p57的“分子开关”翻转。当胃受损时，这个开关就会关闭，促使干细胞进入高度增殖的状态。这些发现可能有助于改善胃部病理的治疗。

　　

胃粘膜中被称为“主细胞”的特化细胞通常会产生消化酶，但当胃粘膜受损时，这些成熟的成体细胞会迅速戴上它们的干细胞帽，迅速繁殖，再生受损的组织，恢复平衡状态。支撑这一戏剧性转变的分子机制直到现在才为人所知。

由奥地利科学院(IMBA)分子生物技术研究所的科学家领导的一项新的小鼠研究，现在已经确定了主要细胞这种储备干细胞状态的分子开关。研究人员发现，在正常状态下，一个名为p57的基因开关在主细胞中不断产生，但在受伤后，它的表达急剧下降，随后是主细胞的快速增殖。

“我们知道这种行为必须依赖于一个开关，我们的目标是揭示它的精确机制，”Bon-Kyoung Koo博士说，他是IMBA的一名研究员，也是该研究的通讯作者。

这项研究结果发表在《Cell Stem Cell》杂志。

未损伤的正常小鼠胃上皮(左，动态平衡)和损伤后第3天使用高剂量他莫西芬(右)。上皮组织苏木精和伊红染色。

与美国纳什维尔范德比尔特大学医学中心和韩国浦项科技大学(POSTECH)的合作者一起，科学家们开发了一个小鼠模型，以追踪胃组织损伤对主要细胞的影响。通过单细胞RNA测序和强力霉素诱导的细胞系追踪，研究人员证实p57的缺失先于主细胞系增殖的触发。

“我们确定了一个分子，p57，是我们一直在寻找的潜在分子开关，”Bon-Kyoung Koo实验室的博士后研究员、本研究的主要作者Ji-Hyun Lee博士说。“我们证实，受伤后，主细胞中的p57水平迅速下降，随后是主细胞谱系中的增殖高峰。”

在从胃主体培养的类器官(类器官体)中，研究人员发现，人工提高p57表达可以诱导长期储备干细胞状态，改变对周围环境的需求，并增加酶分泌。这表明，胃类器官中p57的高水平使储备干细胞表现得更像成熟的、不能繁殖的分泌主细胞。

大剂量三苯氧胺(HDT)损伤后第3天，正常小鼠胃上皮(上图)与p57过表达的上皮(下图)。上皮染色主要细胞(品红)，颈部细胞(绿色)，增殖细胞(白色)。

科学家们还发现，如果他们通过诱导p57基因的连续或稳定表达来阻止主细胞p57表达的下降，它们的增殖能力和对损伤的反应能力就会受损。

“类器官通常是高度增殖的，因为它们在培养中需要生长因子鸡尾酒。然而，一旦我们引入p57，类器官突然停止生长，”Lee说。“在第二步中，我们减少了p57的表达，让我们高兴的是，类器官开始再次增殖。这意味着细胞并没有因为p57而失去其干细胞性。它们只是进入了一种储备状态，完全模仿了我们在体内的观察。”

研究小组总结说，p57扮演着守门人的角色，当内环境平衡因受伤而被破坏时，它将备用干细胞状态强加给主细胞。

 p57Kip2 imposes the reserve stem cell state of gastric chief cells