自闭症是从子宫开始的吗？研究突破可能带来新的治疗策略

　　

由日本理化研究所生物系统动力学研究中心高级访问科学家Toru Takumi教授和神户大学医学院研究人员林佳文领导的国际研究小组发现，特发性自闭症[1]是由胎儿发育过程中造血细胞的表观遗传[2]异常引起的。导致大脑和肠道的免疫失调研究结果显示，自闭症患者的大脑和肠道中存在免疫异常。

这项研究的结果将发表在2022年5月2日(周一)的《分子精神病学》杂志上。    

要点

• 在自闭症动物模型BTBR小鼠[4]中，我们通过对AGM[7]血细胞进行单细胞RNA-seq[6]分析，确定HDAC1[5]是免疫异常的病因。

• 卵黄囊[8]造血细胞的单细胞RNA-seq分析也证实HDAC1是小胶质细胞[9]发育异常的病因。

• 胎儿期HDAC活性的调节可改善BTBR小鼠的脑炎症和免疫失调。

• 我们发现，肠道环境特别是免疫系统的变化导致BTBR小鼠肠道菌群[10]发生异常。       

研究背景

自闭症(自闭症谱系障碍)是一种发育性神经障碍，尽管患者数量迅速增加，但在很大程度上仍未得到探索。免疫异常现在被认为是许多疾病的病因，在自闭症的发展中也发挥着重要作用。大脑炎症和外周免疫系统紊乱在自闭症患者中经常被观察到。此外，免疫异常伴随着肠道菌群的异常，也被认为通过脑肠轴[11]参与了该疾病的发病机制。然而，这些免疫异常背后的基本机制尚未阐明。

考虑到免疫损伤的关键发育阶段和免疫系统在自闭症发展中的广泛参与，研究团队假设，普遍的免疫失调和不同类型的祖细胞是一个共同的病因。分析的重点是来自免疫细胞的造血细胞，以及蛋黄囊(YS)和主动脉-性腺-中肾(AGM)，它们参与了胎儿期的造血。这些结果寻找了大脑炎症和外周免疫系统异常的共同祖先。在这项研究中，BTBR小鼠被用作自闭症的特发性模型。

图3。a:抑制剂丁酸钠(SB)或Romidepsin (Rd)分别在胚胎8.5天和10.5天，卵黄囊初生造血和AGM开始时给予，与生理盐水对照组进行比较。b: BTBR中，脑炎症因子(Il6, Ccl2, Il1b, Ifnb)被抑制。c:活化小胶质细胞标志物(Cd68, Fcgr1)被抑制。图片来源于发表在《分子精神病学》(2022)上的论文(DOI:10.1038/s41380-022-01566-y)

研究发现

BTBR小鼠的单细胞RNA测序(sc-RNA seq)将免疫异常的起源追溯到卵黄囊(YS)和主动脉-性腺-中肾(AGM)的胚胎阶段，并确定了巨噬细胞(小胶质细胞)和外周免疫细胞的分化。明确的造血[12]在YS和AGM单细胞水平上的分析，成功地在分子水平上识别了发育早期罕见祖细胞的病理机制。也就是说，我们发现了一个共同的机制，通过组蛋白去乙酰化酶HDAC1转录调控，在这些病理基础上。

我们还表明，在特定发育阶段操纵表观遗传机制可以恢复大脑和外周组织的免疫异常。即，我们发现组蛋白去乙酰化酶HDAC1是一种常见的机制。在BTBR小鼠的胎儿期给予这种组蛋白的抑制剂(丁酸钠或Romidepsin)可以抑制升高的炎症因子[13]和小胶质细胞的激活(图3)。

图4。通过促进组蛋白去乙酰化酶1 (HDAC1)的转录抑制影响血管内皮细胞生成造血干细胞(EHT)的过程。卵黄囊(卵黄囊)中的红/髓系祖细胞(EMP)激活小胶质细胞并影响大脑炎症;AGM前期星状细胞在骨髓中分化;改变的免疫系统会影响肠道菌群。图片来源于发表在《分子精神病学》(2022)上的论文(DOI:10.1038/s41380-022-01566-y)

我们进一步证明，免疫失调可以确定自闭症模型小鼠的特异性肠道失衡，这使得Treg和肠道失衡的潜在生物标志物成为ASD免疫失调亚型分类的一种手段。

从上面可以清楚地看出，自闭症患者大脑和周围器官(如肠道)的异常是由造血干细胞谱系的表观遗传异常引起的，而造血干细胞是免疫细胞的祖先(图4)。      

我们的发现不仅为解决长期困扰孤独症患者的系统免疫失调之谜提供了缺失的部分，而且也暗示了表观遗传障碍作为孤独症不同环境风险因素模型的共同病因的作用。此外，根据ASD发病机制分型是解决ASD异质性、开辟ASD治疗新途径的关键第一步，是未来发展ASD精准医学的重要方向。

原文检索：

“A common epigenetic mechanism across different cellular origins underlies systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model” by Chia-Wen Lin, Dian E. Septyaningtrias, Hsu-Wen Chao, Mikiko Konda, Koji Atarashi, Kozue Takeshita, Kota Tamada, Jun Nomura, Yohei Sasagawa, Kaori Tanaka, Itoshi Nikaido, Kenya Honda, Thomas J. McHugh and Toru Takumi, 2 May 2022, Molecular Psychiatry.
DOI: 10.1038/s41380-022-01566-y