慢性疼痛诱发焦虑的神经回路可塑性

北海道大学(Hokkaido University)的研究人员在老鼠身上发现了与慢性疼痛引起的适应性不良焦虑有关的神经回路。他们的研究表明，慢性疼痛会导致神经可塑性的改变，从而抑制从大脑终纹床核(BNST)到外侧下丘脑的神经通路。研究小组表示，这一发现改善了对慢性疼痛的治疗，并可能为治疗焦虑症提供新的疗法。

　　

北海道大学(Hokkaido University)研究人员的研究已经确定了与小鼠慢性疼痛诱发的不适性焦虑有关的神经回路。他们的研究表明，慢性疼痛会导致神经可塑性的改变，从而抑制从大脑中被称为终纹床核(BNST)的区域投射到下丘脑外侧的神经通路。

他们认为，这些发现可能具有临床意义，并可能导致慢性疼痛和疼痛相关精神疾病(如焦虑症和重度抑郁障碍)的新治疗方法的开发。北海道大学药物科学学院的Masabumi Minami博士说:“临床医生早就知道慢性疼痛经常导致焦虑和抑郁，但这一现象的大脑机制尚不清楚。”Masabumi Minami博士是该团队在《科学进展》杂志上发表的论文的通信作者。“这些发现不仅可以改善慢性疼痛的治疗，也可以为焦虑症提供新的治疗方法。”Minami及其同事的报告题为“慢性疼痛诱导的终纹床核神经元可塑性导致适应性不良焦虑”，他们在报告中总结道，“目前的研究揭示了与慢性疼痛相关的精神障碍的神经元机制。”

疼痛对生存至关重要，因为作者将其描述为即将发生或实际组织损伤的“生物警报”。然而，他们进一步指出，“慢性疼痛是一种持续的、不可避免的压力，它会导致情绪状态不适应。”作者继续说，慢性疼痛通常与精神疾病，如抑郁症和焦虑症，共病，但虽然这种联系早已被认识到，其潜在机制还没有被很好地理解。因此，尽管人们认为慢性疼痛会引起神经回路的变化，从而导致抑郁和焦虑，北海道大学的研究人员进一步指出，“……导致精神疾病的神经元可塑性大脑区域仍有待阐明。”

在他们的研究报告中，科学家们观察了实验小鼠的神经回路如何受到慢性疼痛的影响。他们的研究集中在前脑终纹床核上，这与焦虑和恐惧等消极情绪状态有关。大脑的这个区域接收来自脊髓背角的直接和间接的疼痛信息。

该团队之前的工作已经证明，慢性疼痛增加了BNST输出神经元投射到大脑腹侧被盖区(VTA)的抑制性输入，并抑制了VTA多巴胺能神经元的活动。但对BNST输出神经元的抑制输入增加是否与慢性疼痛诱导的焦虑样行为有关，也不清楚在慢性疼痛过程中抑制输入增加的神经元机制。

为了解决这些问题，研究人员使用化学遗传学和光遗传学技术对实验小鼠疼痛模型进行了行为和电生理分析，以操纵特定种群的终纹床核神经元的神经元活动。“由于选择性激活前背侧终纹床核(adBNST)输出神经元投射到下丘脑外侧(LH)已被报道产生焦虑效应，我们检查了对前背侧终纹床核(adBNST)神经元的抑制输入的持续增加是否与慢性疼痛模型小鼠观察到的焦虑样行为有关。”他们解释说。

在小鼠经历了四周的慢性疼痛后，研究小组测量了目标神经元的活动，他们发现慢性疼痛导致了神经可塑性的改变，抑制了从终纹床核到外侧下丘脑的神经通路。研究小组指出:“利用对神经元活动的化学遗传操作进行的电生理和行为分析表明，慢性疼痛增加了对lh投射的adBNST神经元的抑制突触输入，这反过来导致了适应性不良的焦虑。”“化学遗传操作显示，持续抑制lh投射的BNST神经元在慢性疼痛诱导的焦虑中发挥了关键作用。”

参与慢性疼痛诱发的不适应焦虑的神经回路。在慢性疼痛过程中，BNSTCART神经元的兴奋性增加(白色箭头)导致了hl投射的BNST神经元的持续抑制(黑色箭头)，从而增强了焦虑样行为(Naoki Yamauchi等人)。

更具体地说，他们的实验表明，慢性疼痛增加了表达可卡因和安非他明调控转录本(CART)的终床床状神经元的特定亚群的兴奋性。他们进一步说:“cart阳性神经元的兴奋性升高导致对lh投射的BNST神经元的抑制输入增加，从而诱导类似焦虑的行为。”利用化学遗传学——一种操纵神经元活动的先进技术——研究人员还表明，恢复被抑制的神经元通路活动，可以减轻慢性疼痛引起的焦虑。 

结果表明，慢性疼痛诱导的终纹床内神经元回路的功能改变导致适应性不良焦虑。他们总结道:“结果表明，慢性疼痛提高了基因上确定的终纹床核gaba能神经元亚群的兴奋性，从而增加了对hl投射的adBNST神经元的抑制输入，从而引发了类似焦虑的行为。”“这些发现表明，慢性疼痛诱发的神经可塑性变化如何诱发以适应不良焦虑为特征的精神障碍。”