Nature子刊：食管癌患者的基因变化

在一些长期胃酸反流的患者中，巴雷特食管(BE)作为一种新型的食管衬里而出现，它能更好地抵抗反流造成的损害。尽管BE经常伴随着DNA突变，但大多数人永远不需要治疗，BE将保持良性和稳定。但对于5%的BE患者来说，病情会发展成一种叫做食管腺癌的癌症。

　　

弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员领导的一个团队报告说，可以在癌症发生前数年就发现预示食道癌的巴雷特食管(BE)细胞的DNA变化。典型的变化包括大块DNA的重排和肿瘤抑制基因TP53的两个拷贝的损坏。

科学家们在《自然通讯》上发表了他们的研究。

虽然正常组织的基因组随着时间的推移会发生动态变化，但与那些没有癌症的组织相比，人们对发展为癌症的癌前组织的基因组的时空动态知之甚少。在这里，我们使用全基因组测序来对比来自40名稳定的Barrett食管患者和40名进展为食管腺癌(ESAD)的Barrett食管患者的427个纵向样本的基因组改变，”研究人员写道。

“我们表明，无论结果如何，巴雷特组织中都存在相同的体细胞突变过程，具有高水平的突变、ESAD基因和局灶性染色体改变，以及相似的突变特征。稳定的Barrett与进展为癌症的患者之间的关键区别是具有复杂结构变异和高水平扩增的TP53?/?细胞群的获得和扩大，这些在癌症诊断前6年就可以检测到。

“这些发现揭示了稳定的Barrett食管中常见的体细胞基因组动力学的时间，并定义了食管腺癌进展的关键基因组特征，这两者都是癌症预防和早期检测策略的关键。”

“大多数进展为食管癌的患者都对TP53有两个‘打击’(可能使正常基因功能失活的变化)，”格雷迪实验室的资深科学家托马斯·保尔森博士说，他是该项目的共同负责人。“与没有进展为癌症的患者相比，TP53改变的细胞已经扩散到食管更大的区域，并且持续的时间更长。”

接受内窥镜检查的病人。乔斯(精神/盖蒂图片社)

虽然该团队的最终目标是改善食管癌的诊断和筛查，但Paulson强调，这项研究比较了发生在进展为癌症的患者与发生在稳定的良性BE患者中的突变和DNA变化。

他说，虽然这些发现意义重大，而且是基于对400多个组织样本的分析，但这项80名患者的研究结果还需要在其他患者群体中得到验证，才能用于临床预测其他be患者是否会发展为癌症。

回顾癌症的早期阶段

在一些长期胃酸反流的患者中，巴雷特食管作为一种新型的食管衬里而出现，它能更好地抵抗反流造成的损害。尽管BE经常伴随着DNA突变，但大多数人永远不需要治疗，BE将保持良性和稳定。但是大约5%的BE患者，他们的病情会发展成一种叫做食管腺癌的癌症。

虽然食管癌相对罕见(美国每年约有2万例新确诊病例)，但它具有侵袭性:只有20%的患者在确诊后5年仍能存活。

“一旦你发展到晚期食道腺癌，治疗选择非常有限，”保尔森补充说。“如果你能在肿瘤很小甚至很小的时候发现它，治疗选择就会更好。”

然而，95%的BE患者永远不会得癌症。对他们来说，侵入性筛查和预防措施使他们面临风险而没有好处。

为了解决这一问题，Hutch的研究人员在20世纪80年代初建立了西雅图巴雷特食管研究(Seattle Barrett’s Esophagus Study)，以进一步了解BE及其发展过程，并发现任何标志着患者发展为癌症风险高低的基因特征。将患者分成风险类别的能力，也称为风险分层，将有助于医生对患者进行适当的筛查和干预。

以前对BE和食管癌的遗传学研究更多地集中在特定基因的变化上，但现在技术的进步使科学家们能够了解基因外的DNA变化(我们的大部分DNA位于那里)。为了了解更多，BE团队对427个组织样本进行了基因组测序研究。

突出了食管癌的变化

研究小组观察了只改变DNA几个字母的小变化，以及增加、删除或移动大条带DNA的大变化。首先，他们发现所有的BE都伴随着大量的突变，无论患者最终是否患上癌症。

“关键的结果之一就是有多少基因改变的患者不会继续癌症,人们认为cancer-driver基因,”项目联合帕蒂说阿斯公共卫生科学研究项目经理现在在实验室加文·哈,博士帮助牧羊人多年的项目完成。

在研究人员的分析中，一种与癌症相关的基因——TP53——脱颖而出。它编码一种蛋白质，调节许多重要的细胞过程，包括识别受损的DNA，修复和细胞生长。它是所有癌症中最常见的突变基因之一，但研究小组发现，一些没有进展为癌症的BE患者也有TP53突变。

然而，他们对BE DNA的深入研究表明，任何TP53的改变都会导致癌症的想法过于简单。人类每个基因都有两个拷贝。一个人可以在一个副本中发生突变(一次“命中”)，也可以在两个副本中都发生突变(两次命中)。

“大多数进展者在TP53中有两个命中点，”保尔森说。他指出，两次感染表明一个人从BE发展为癌症的风险很高，尽管偶尔一次感染也可能会发展。进展到癌症的患者在更大的组织区域也有TP53突变，与未进展患者的单发局部病变相比。

如果一个人细胞中TP53的两个拷贝都被破坏了，就很难修复受损的DNA。这会导致DNA大片段的复制、删除或重组。事实上，研究小组发现，发展为食管癌的患者体内的BE细胞比那些从未发展为食管癌的患者体内的细胞更有可能包含这些大而复杂的变化。

展望未来

尽管目前发现自己并不足以改变病人的诊断策略,工作重要的见解,研究人员想要开发一个生物标记测试应该记住,如单一TP53突变不太可能帮助独立的高风险和低风险患者,阿斯说。

在资深作者李晓红博士的带领下，该团队正在努力将这些发现与其他数据整合，包括不同类型的基因分析，以开发一种算法，可以优化筛查时间，并预测哪些BE患者有患癌症的风险。

Galipeau指出，BE患者更美好的未来不仅取决于基因分析，还取决于新技术，使活检更容易，甚至不必要。与Ha一起，她，保尔森和团队的其他成员正在探索开发一种基于BE细胞释放到血液中的DNA的筛查测试的可能性，这种DNA可以显示出在血液中循环的癌症的高风险。这样的测试将允许医生以更少的侵入性来评估病人的状态，使用抽血而不是通过喉部进行检查。

该团队还希望他们的发现能为其他癌症研究人员提供见解。他们认为，他们发现的基因变化可能揭示细胞如何进化来应对压力条件，以及这些应对机制如何适得其反，超越了食道特异性癌症机制。

Galipeau说:“我认为这项研究强调，当突变发生时，它们通常发生在特定的组织环境中，而不是癌症本身。”