一项新的研究发现了食管癌患者的基因变化

在弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员的带领下，一个研究食管癌前病变的科学团队(被称为巴雷特食管或BE)正在研究如何在细胞癌变之前发现基因变化。在4月28日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的一篇文章中，研究小组透露，可以在食道癌发生前数年发现预示食道癌的BE细胞DNA变化。

　　

随着年龄的增长，越来越多的突变扰乱了我们的DNA。大多数情况下，这些都不会造成问题。但有时，一个开关会翻转，一个突变的细胞会癌变。我们能否及时看到这种转变，从而在癌症开始之前预防或治疗它?

在弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员的带领下，一个研究食管癌前病变(被称为巴雷特食管或BE)的科学团队正在努力回答这个问题。在4月28日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上的一篇文章中，研究小组透露，可以在食道癌发生前数年发现预示食道癌的BE细胞DNA变化。

典型的变化包括大块DNA的重排和肿瘤抑制基因TP53的两个拷贝的损坏。

“大多数进展为食管癌的患者都有TP53的两个‘打击’(可能使正常基因功能失活的变化)，”格雷迪实验室的资深科学家Thomas Paulson博士说，他是该项目的共同负责人。“与没有进展为癌症的患者相比，TP53改变的细胞已经扩散到食管更大的区域，并且持续的时间更长。”

虽然该团队的最终目标是改善食管癌的诊断和筛查，但Paulson强调，这项研究比较了发生在进展为癌症的患者与发生在稳定的良性BE患者中的突变和DNA变化。他说，虽然这些发现意义重大，而且是基于对400多个组织样本的分析，但这项80名患者的研究结果还需要在其他患者群体中得到验证，才能用于临床预测其他be患者是否会发展为癌症。

让我们回到癌症的早期阶段

在一些长期胃酸反流的患者中，巴雷特食管作为一种新型的食管衬里而出现，它能更好地抵抗反流造成的损害。尽管BE经常伴随着DNA突变，但大多数人永远不需要治疗，BE将保持良性和稳定。但是大约5%的BE患者，他们的病情会发展成一种叫做食管腺癌的癌症。虽然食道癌相对罕见(美国每年约有2万例新确诊病例)，但它具有侵袭性:只有20%的患者在确诊后5年仍能存活。

“一旦你发展到晚期食道腺癌，治疗选择非常有限，”Paulson说。“如果你能在肿瘤很小甚至很小的时候发现它，治疗选择就会更好。”

然而，95%的BE患者永远不会得癌症。对他们来说，侵入性筛查和预防措施使他们面临风险而没有好处。

为了解决这一问题，研究人员在20世纪80年代初建立了西雅图巴雷特食管研究(Seattle Barrett’s Esophagus Study)，以进一步了解BE及其发展过程，并发现任何标志着患者发展为癌症风险高低的基因特征。将患者分成风险类别的能力，也称为风险分层，将有助于医生对患者进行适当的筛查和干预。

由于研究团队已经对患者进行了多年的研究，他们有很长的路要走，可以在癌症发作之前寻找线索。

以前对BE和食管癌的遗传学研究更多地集中在特定基因的变化上，但现在技术的进步使科学家们能够了解基因外的DNA变化(我们的大部分DNA位于那里)。为了了解更多信息，BE团队进行了一项涵盖427个组织样本中一个细胞中所有DNA(称为基因组)的测序研究。

突出了食管癌的变化

研究小组观察了只改变DNA几个字母的小变化，以及增加、移除或移动大条带DNA的大变化。首先，他们发现所有的BE都伴随着大量的突变，无论患者最终是否患上癌症。

在研究人员的分析中，一种与癌症相关的基因——TP53——脱颖而出。它编码一种蛋白质，调节许多重要的细胞过程，包括识别受损DNA、修复和细胞生长。它是所有癌症中最常见的突变基因之一，但研究小组发现，一些没有进展为癌症的BE患者也有TP53突变。

然而，他们对BE DNA的深入研究表明，任何TP53的改变都会导致癌症的想法过于简单。人类每个基因都有两个拷贝(分别来自父母双方)。一个人可以在一个副本中发生突变(一次“命中”)，也可以在两个副本中都发生突变(两次命中)。

“大多数进展者在TP53中有两个命中点，”Paulson说。他说，两次感染表明一个人从BE发展为癌症的风险非常高，尽管偶尔一次感染也可能会发展。进展到癌症的患者在更大的组织区域也有TP53突变，与未进展患者的单发局部病变相比。

如果一个人细胞中的TP53的两个拷贝都被破坏了，那么修复受损的DNA就非常困难。这会导致DNA大片段的复制、删除或重组。事实上，研究小组发现，发展为食管癌的患者体内的BE细胞比那些从未发展为食管癌的患者体内的细胞更有可能包含这些大而复杂的变化。

展望未来

尽管目前发现自己并不足以改变病人的诊断策略,工作重要的见解,研究人员想要开发一个生物标记测试应该记住,如单一TP53突变不太可能帮助独立的高风险和低风险患者,阿斯说。

在资深作者李晓红博士的带领下，该团队正在努力将这些发现与其他数据整合，包括不同类型的基因分析，以开发一种算法，可以优化筛查时间，并预测哪些BE患者有患癌症的风险。

BE患者的美好未来不仅取决于基因分析，还取决于新技术，使活检更容易，甚至不必要。Paulson和团队的其他成员正在探索开发一种基于BE细胞释放到血液中的DNA的筛查测试的可能性，这种DNA可以显示出在血液中循环的癌症的高风险。这样的测试将允许医生以更少的侵入性来评估病人的状态，使用抽血而不是通过喉部进行检查。

该团队还希望他们的发现能为其他癌症研究人员提供见解。他们认为，他们发现的基因变化可能揭示细胞如何进化来应对压力条件——以及这些应对机制如何适得其反——并超越了食道特异性癌症机制。

“我们认为这项研究强调，当突变发生时，它们通常发生在特定的组织环境中，而不是癌症本身。”

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