Oncogene：DCAF12是抗凋亡蛋白IAPs的新型拮抗因子

　　

复旦大学王陈继副研究员和淄博市中心医院李良教授合作，于2022年4月22日在Oncogene杂志上在线发表了题为“DCAF12 promotes apoptosis and inhibits NF-κB activation by acting as an endogenous antagonist of IAPs”的最新研究成果。

 细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种进化上保守的过程，是多细胞生物正常发育、体内平衡和完整性所必需的。在正常细胞中，促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白间存在良好的调节平衡，二者共同作用调控细胞凋亡。肿瘤细胞通过上调抗凋亡蛋白活性，抑制细胞凋亡，最终导致肿瘤的恶性增殖和耐药性等表型。IAP (Inhibitor of apoptosis)是一类高度保守的内源性凋亡抑制蛋白，其抗凋亡功能取决于BIR结构域与半胱天冬酶（Caspase）家族蛋白的相互作用。IAP家族蛋白的功能失调通常与炎症、肿瘤发生等病理过程密切相关。当细胞接收凋亡信号后会活化一类称为IAP拮抗因子的蛋白，其与IAPs结合，解除IAPs的抑制作用，促进Caspase活化。已报道的IAP拮抗因子有SMAC、HtrA2和XAF1等。

 DCAF12是一个Cullin 4（CUL4）E3泛素连接酶复合体的底物识别亚基。 CRL4-DCAF12复合体可以结合并介导多个底物如MAGEA3、YAP的泛素化降解。最近的一项果蝇细胞凋亡相关基因的筛选工作发现果蝇同源蛋白dcaf12是一个促凋亡因子（Dev Biol . 2016;413:50-9.），但是具体的分子机制尚未阐明，人细胞中DCAF12是否执行类似dcaf12的促凋亡功能也未知。在本研究中，该团队报道了人DCAF12通过识别IAPs中的BIR结构域来结合多个IAP家族蛋白,包括XIAP、cIAP1、cIAP2和BRUCE。DCAF12的促凋亡功能取决于其结合IAPs的能力，但不影响IAPs的蛋白稳定性。当细胞启动凋亡时，DCAF12从细胞核转移至细胞质，阻断XIAP与促凋亡Caspases 3/7/9之间的相互作用，促进Caspase3/7/9的激活和细胞凋亡的执行。另外该研究还发现DCAF12以IAPs结合依赖性的方式抑制NF-κB信号通路的活化。 DCAF12在多种肿瘤中下调表达，其缺失增强了肿瘤细胞增殖、侵袭等恶性转化的诸多表型。这些结果表明了DCAF12的促凋亡功能独立于CRL4底物识别亚基的功能，是一种进化上保守的新型IAP拮抗因子。  

DCAF12依赖于IAPs调控细胞凋亡的分子机制示意图

复旦大学生命科学学院博士生焦冬月、陈莹佶为该论文的共同第一作者，王陈继副研究员和淄博市中心医院李良教授为该文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41388-022-02319-5