科学家发现化学诱导的恐惧记忆抑制机制

可怕的事件会对大脑产生负面影响。例如，退伍军人经常在触发事件停止数月后经历创伤后应激障碍。现在，抑制这种可怕记忆的确切机制已经被揭示。利用小鼠模型，研究人员确定了相关的生化途径，从而为KNT-127等治疗性化合物的开发和临床评估铺平了道路。

　　

像战争、饥荒、地震和事故这样的悲剧事件会在我们的大脑中产生可怕的记忆。即使在实际事件发生后，这些记忆也会继续困扰我们。幸运的是，来自东京科学大学(TUS)的研究人员最近能够理解与选择性抑制恐惧记忆有关的隐藏的生化机制，这被称为恐惧消除。研究人员之前使用化学合成的化合物“KNT-127”在老鼠身上证明了恐惧消失，现在他们已经确定了这种化合物作用的潜在机制。他们的研究结果最近发表在《行为神经科学前沿》杂志上。

该研究的第一作者、美国大学教授斋藤昭吉(Akiyoshi saito)沉思道:“治疗焦虑和创伤后应激障碍等与恐惧有关的疾病的药物，必须能够帮助消除恐惧。”我们之前报道过KNT-127，一种d-阿片受体(DOP)的选择性激动剂，促进小鼠的情境恐惧消除。然而，其在大脑中的作用部位和潜在的分子机制仍不清楚。因此，我们研究了大脑区域和细胞信号通路，我们认为它们会介导KNT-127对恐惧消除的作用。”

“我们研究了knt -127介导的恐惧记忆抑制的分子机制。我们将KNT-127注射到特定的大脑区域，并确定了通过激活德尔塔受体促进恐惧消失的大脑区域，”该研究的合著者、美国大学助理教授Daisuke Yamada博士解释说。

研究组以老鼠为模型，对实验老鼠进行了恐惧条件反射试验。在恐惧条件反射过程中，老鼠学会了将一种特殊的中性条件刺激与一种令人厌恶的非条件刺激(例如，对脚的轻微电击)联系起来，并表现出一种条件反射性恐惧反应(例如，冻结)。

在最初的恐惧条件反射之后，作为灭绝训练的一部分，这些老鼠被再次暴露在条件反射室中6分钟。同时，在再次暴露前30分钟，将抑制恐惧的治疗药物“KNT-127”微量注射到大脑的各个区域。接受治疗的大脑区域包括杏仁核基底外侧核(BLA)、海马(HPC)和内侧前额叶皮层的边缘前区(PL)或边缘下亚区(IL)。第二天，接受治疗的小鼠再次暴露在小房间中6分钟进行记忆测试。抑制恐惧的“KNT-127”注入BLA和IL，但不注入HPC或PL，在再次暴露时显著降低了冻结反应。在没有接受KNT-127治疗的小鼠中没有观察到这种效果，因此证实了这种新化合物的恐惧抑制潜力。

已知的化合物抑制了关键的细胞内信号通路，如PI3K/Akt和MEK/ERK通路，逆转了治疗效果，从而表明这两个通路在影响knt -127介导的恐惧消退中发挥了关键作用。

该研究的第一作者，Ayako Kawaminami，目前正在美国大学进行研究，他说:“我们用于预处理的选择性DOP拮抗剂可以拮抗KNT-127对BLA和IL的作用。将MEK/ERK抑制剂局部应用于BLA和将PI3K/Akt抑制剂局部应用于IL可以消除KNT-127的作用。这些发现强烈表明，KNT-127的作用是由BLA中的MEK/ERK信号通路、IL中的PI3K/Akt信号通路以及两个脑区中的dop信号通路介导的。我们已经成功地证明，dop通过BLA和IL中不同的信号通路在恐惧消失中发挥作用。”

PTSD和恐惧症被认为是由对恐惧记忆的不恰当或不充分控制引起的。目前，5 -羟色胺再摄取抑制剂和苯二氮卓类药物是在治疗期间处方。然而，许多患者并没有从这些药物中获得显著的治疗效果。因此，迫切需要开发与现有药物作用机制不同的新型治疗药物。

筑波大学教授、该研究的共同作者Hiroshi Nagase博士总结道:“我们已经成功地通过成功地分离惊厥和僵死诱导行为，制造出了KNT-127，这是迄今为止极其困难的。我们的发现将为基于证据的治疗方法的发展提供有用和重要的信息，该方法以DOP为目标，具有新的作用机制。”

随着全球焦虑和压力的增加，用正确的治疗方法对抗恐惧是当下的需要，这项研究的发现可以帮助我们实现这一目标。我们祈祷吧。

Journal Reference:

1. Ayako Kawaminami, Daisuke Yamada, Shoko Yanagisawa, Motoki Shirakata, Keita Iio, Hiroshi Nagase, Akiyoshi Saitoh. Selective δ-Opioid Receptor Agonist, KNT-127, Facilitates Contextual Fear Extinction via Infralimbic Cortex and Amygdala in Mice. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 2022; 16 DOI: 10.3389/fnbeh.2022.808232